GB18280.2-2015采
医疗保健产品灭菌辐射第2部分：建立灭菌剂量
Sterilizationofhealthcareproducts—Radiation—Part2:Establishingthesterilizationdose
- 中国标准分类号（CCS）C47
- 国际标准分类号（ICS）11.080.01
- 实施日期2017-07-01
- 文件格式PDF
- 文本页数55页
- 文件大小874.74KB
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医疗保健产品灭菌辐射第2部分：建立灭菌剂量
国家标准 GB18280.2一2015/IS11137-2:2006 2000 部分代替GBIs2M0 医疗保健产品灭菌辐射 第2部分建立灭菌剂量 Sterilizationofhealthcareprodcts一Radiation Part2Establishingthesterilizationdose ISO11137-2:2006,IDT 2015-12-31发布 2017-07-01实施 中毕人民共和国国家质量监督检验检疫总局 发布 中 国国家标准化管厘委员会国家标准
GB18280.2一2015/ISO11137-22006 目 次 前言 引言 范围 规范性引用文件 缩略语,术语和定义 剂量设定、剂量证实和灭菌剂量审核中产品族的定义和保持 建立和验证灭菌剂量中产品的选择和试验 剂量建立的方法 方法1:利用生物负载信息设定剂量 方法2:从增量剂量试验中得到的阳性分数的信息确定外推因子的剂量设定方法 VD方法 -25kGy或15kGy作为灭菌剂量的证实 l0 29 灭菌剂量审核 35 11实例 50 参考文献
GB18280.2一2015/Iso11137-2;2006 前 言 GB18280的本部分的全部技术内容为强制性
(GB18280《医疗保健产品灭菌辐射》分为以下部分 -GB18280.1医疗保健产品灭菌辐射第1部分;医疗器械灭菌过程的开发、确认和常规控 制要求; GB18280.2医疗保健产品灭菌辐射第2部分:建立灭菌剂量; -GB/T18280.3医疗保健产品灭菌辐射第3部分;剂量测量指南
本部分为GB18280的第2部分
本部分按照GB/T1.1一2009给出的规则起草
本部分部分代替GB18280一2000《医疗保健产品灭菌确认和常规控制要求辐射灭菌》,与 GB182802000相比,本部分由GB182802000的附录B发展而来,主要技术内容变化如下: -增加了产品族的定义; -细化了剂量建立的方法,更详细地介绍了方法1和方法2的应用 -增加了VD方法
本部分使用翻译法等同采用IsO11137-2:2006《医疗保健产品灭菌辐射第2部分:建立灭菌 剂量》.
与本部分规范性引用的国际文件有一致性对应关系的我国文件如下 -GB/T19973.1一2005医疗保健产品灭菌微生物学方法第1部分:产品上微生物总数的估 计(IsOl1737-l;1994,IDT); GB/T19973.2一2005医疗器械的灭菌微生物学方法第2部分;确认灭茵过程的无菌试验 ISO1l737-2:l998,IDT)
本部分由国家食品药品监督管理总局提出
本部分由全国消毒技术与设备标准化技术委员会(SAC/TC200)归口
本部分起草单位;北京市射线应用研究中心,深圳市金鹏源辐照技术有限公司、国家食品药品监督 管理局广州医疗器械质量监督检验中心 本部分主要起草人，胡金慧,鲍矛,徐红蕾,林乃杰,陈强、沈以凌
本部分所代替标准的历次版本发布情况为 GB182802000
GB18280.2一2015/ISO11137-22006 引 言 GB18280的本部分描述了根据GB18280.1一2015的8.2给出的两种途径中的任意一种建立灭菌 剂量的方法
这些方法是: a)获得产品特有剂量的设定方法 对预先选定的25kGy或15kGy做剂量证实
D 本部分描述的设定剂量方法的基础主要是Talentire首次提出的Tallentire，19731m Tallentire，Dwyerandley， 1971间;TallentireandKhan，1978们)
之后,标准草案形成的剂量设定 方法基础经过AAMI推荐的7辐射灭菌实践(AAMI1984，1991g.的)细化后得到发展(D )avisetal." 1981叫;Davis,Strawderman.andwhitby,1984o) 方法1和方法2及相关的剂量审核程序中使用的数据来源于自然状态下存在于产品上的微生物群 体
方法基于微生物群体失活的概率模型
由于生物负载由不同微生物种组成,概率模型设定了每一 种微生物的单独D值
在模型中,当用给定的剂量辐射后，一件产品中有一个残存微生物的概率是由 辐照前产品中微生物初始的数量和D值决定的
方法包括用低于灭菌剂量辐射产品后,对产品做无 菌试验
试验的结果用于预测达到预定的无菌保证水平所需要的剂量
在实施设定剂量试验中,方法1和方法2也可以用于证实25kGy能够达到10-的无菌保证水平
证实25kGy的方法,即VD的方法是由KowalskiandTallentire1999)0发展的
之后,对基本原 理做了评估,包括应用计算机演示,为这个方法奠定了很好的基础Kowalski,Aoshu uangandl Tallentire，2000),现场试验证明了VD方法用于各种方法生产和组装出来的产品的灭菌都是有 效的(Kowalskietal.,2002I时 使用VD方法证实25kGy作为灭菌剂量的标准程序曾经发表在AAM的技术报告“医疗保健 产品的灭菌辐射证实25kGy作为灭菌剂量VD方法”(AAMTIR27:2001)时,这个文件阐述 了VD方法的主要原理
VD基于剂量设定方法1,因此具有较高的安全性
VD类似于剂量设 定方法1,包括了用低于灭菌剂量的剂量辐射产品后,对产品作无菌检查
试验的结果用于证实25kGy 能够达到10-‘无菌保证水平
为了表示VD方法预证实的剂量,将以kGy为单位的剂量值写在VD.的右上角
证实25kGy, 表示为VD” 同样,证实15kGy表示为VD,
VD"试验程序的使用限于平均生物负载<1.5的产品,其他 与VD“相同
检测的结果用于证实15kGy能够使产品达到10-"的无菌保证水平
本部分也描述了依据GB18280.1一2015的第12章实施的剂量审核的方法
建立灭菌剂量之后， 灭菌剂量审核是例行的常规程序,以保证灭菌剂量持续能够达到需要的无菌保证水平 I
GB18280.2一2015/Iso11137-2;2006 医疗保健产品灭菌辐射 第2部分:建立灭菌剂量 范围 GB18280的本部分规定了用于满足无菌特殊要求的最小剂量的设定方法和证实25kGy或 15kGy作为能达到10-"无菌保证水平(SAL)的灭菌剂量的方法
本部分还规定了剂量审核的方法,以 便证明灭菌剂量持续有效
本部分定义了用于剂量建立和剂量审核的产品族
规范性引用文件 下列文件对于本文件的应用是必不可少的
凡是注日期的引用文件,仅注日期的版本适用于本文 件
凡是不注日期的引用文件,其最新版本(包括所有的修改单)适用于本文件 GB18280.1一2015医疗保健产品灭菌辐射第1部分;医疗器械灭菌过程的开发、确认和常规 控制要求(IsO11137-1:2006,IDT 医疗器械的灭菌微生物学方法第1部分;产晶上微生物总数的估计 ISOl1737-1 Sterilizationofmedicaldevices methodsPart1:Determinationoft onof -Mierohioogiteal
poplatie onproducts) microOrganiSmS 医疗器械的灭菌微生物学方法第2部分，确认灭菌过程的无菌试验 ISO11737-2 SterilizationofmedicaldevicesMicrobiologicalmethodsPart2:Testsofsterilityperformedinthe alidationofasterilizationprocess 缩略语、术语和定义 GB18280.1一2015界定的及以下缩略语、术语和定义适用于本文件
缩略语 3.1 3.1.1 调整中值fp向下到FFP的剂量
3.1.2 CD 在方法2的验证剂量试验中,从100个产品单元的无菌试验中获得的阳性数
3.1.3 从给定的生产批中抽取产品单元,做增量剂量试验,从试验得到的剂量
3.1.4 对供试产品达到10-'sAL的最初估计剂量
GB18280.2一2015/ISO11137-22006 注:一般这个值是给定产品3d值的中值 3.1.5 D 供试产品试验达到10-sAL最终估计剂量,这个剂量用于计算灭菌剂量
3.1.6 DD 方法2的验证剂量试验中得到的剂量
3.1.7 Ds 经过DD”辐射后,产品中存在的微生物的估计D值
3.1.8 D值Dvale D值 Value D 在规定的条件下,杀灭90%的数量的微生物所需要的剂量或时间
[ISO/TS1l1139:2006] 注:在本部分中,D值仅用于剂量,不用于时间
3.1.9 首次阳性分数剂量firstfraetionpositivedose ffp 用增量剂量系列辐射从给定的产品批中抽出的产品单元,经过辐射后20个产品单元中至少有一个 无菌试验为阴性的最低剂量
3.1.10 首次阳性分数剂量FirstFraetionPositivedose FFP 使20个无菌试验中19个为阳性的剂量,通过从3ffp的中值减去A计算得到
3.1.11 首次无阳性的剂量rirstNPitede FNP 10-SAL的估计剂量,用于计算DS
3.1.12 D 对于给定的生物负载的最大验证剂量,使用15kGy可以达到10-SAL 3.1.13 VD.” 对于给定的生物负载的最大验证剂量,使用25kGy可以达到10-"sAL
3.2术语和定义 3.2.1 批bateh 期望在特征和质量上一致,并在某一确定的制造周期中生产出的规定量的产品
[IsO/Ts11139;2006
GB18280.2一2015/Iso11137-2;2006 3.2.2 生物负载bioburden -件产品和/或无菌屏障系统上和/或其中活微生物的总数
[ISo/Ts11139:2006] 3.2.3 假阳性falsepositive 试验结果的混浊被解释为产品或产品份额有微生物生长,而微生物生长是由于外来微生物的污染 所致或混浊是由于产品或产品份额和试验用培养基互相影响的结果
3.2.4 阳性分数fractionpositive 以无菌试验的阳性数作分子,以试验数作分母的商
3.2.5 增量剂量inerementaldose -系列用于辐射数个产品或其份额的剂量,在剂量设定方法中,用于获得或证实灭菌剂量
3.2.6 无菌阴性试验negatietestofsterility 在无菌试验中,产品或产品份额经培养后不能检查到微生物的生长 3.2.7 包装系统packagingsystem 无菌屏障系统和保护性包装的结合
[[IsO/Ts1l139;2006] 3.2.8 无菌阳性试验pwsttm vetestofsterilty 在无菌试验中,产品或产品份额经培养后能检查到微生物的生长
3.2.9 样品份额sampleitlemprtiom.sIP 对被检测的单元医疗保健产品所规定的份额
3.2.10 无菌屏障系统sterilebarriersystem 为了产品在使用时处于无菌状态而使用的防止微生物进人产品的最小包装
3.2.11 'assurancelevel;SAL 无菌保证水平sterility 灭菌后单元产品上存在一个活微生物的概率
注:SAL表示一个量值，一般是10-"或10-,尽管10-较10-小,但提供的保障大于10- 3.2.12 灭菌剂量审核sterilizationdoseaudit 证实已建立的灭菌剂量的适合性的活动
3.2.13 验证剂量verifieationdose 在建立灭菌剂量中,能够达到预定SAL>10-'的灭菌剂量
GB18280.2一2015/ISO11137-22006 剂量设定、剂量证实和灭菌剂量审核中产品族的定义和保持 总则 4.1 建立灭菌剂量和实施灭菌剂量审核是过程定义(见GB18280.1一2015第8章)和过程有效性保持 的一部分活动(见GB18280.1一2015第12章)
为了这些活动,将产品划分产品族,划分产品族主要根 据产品中或产品内存在的微生物数量和类型(生物负载)
微生物的类型反映其对辐射的抗力
划分产 品族时并不考虑产品的密度和产品在包装系统中的装载模式,因为这些因素并不影响生物负载
在建立灭菌剂量和灭菌剂量审核中使用产品族,在生产过程中,发现影响辐射有效性的意外变化的 能力降低的风险很重要
而且,使用单一产品代表产品族可能不能发现产品族中其他成员发生的变化
应评估对产品族中其他成员的变化的发现能力降低的风险,并在灭菌过程开始前,应制定并实施维持产 品族的计划
注，见YY/T0316与风险管理相关的指南
4.2产品族的划分 4.2.1划分产品族的标准应文件化
根据这些标准评审产品并考虑潜在的产品族成员间的类似性
应考虑产品的变化中可能影响生物负载的变化,包括但不限于以下因素: a)原料的性质和来源,如果原料来源不止一个地方,还包括其造成的影响 D 产品的构成; e)产品的设计和尺寸; 生产过程 d) e)生产设备; 生产环境; 生产地址
g 记录评审和考虑的结果(见GB18280.1一2015中4.1.2. 4.2.2只有在已证明产品相关的变化(见4.2.1)类似和受控时,该产品才能归于一个产品族中 4.2.3只有在产品生物负载的数量和种类相似时,才能归于一个产品族
4.2.4产品族中包含在一个地方以上生产的产品时，应证明这种划分是合理的并记录见 GB18280.1一2015中的4.1.2),应该考虑其对生物负载的作用: a)不同地点之间的地理和(或)气候的差异; b 在生产过程或环境控制中的任何差异 原料和辅助材料的来源(例如;水)
c 4.3在验证剂量试验和灭菌剂量审核中对产品族中代表产品的设计 4.3.1产品族的代表产品 4.3.1.1产品上生物负载的数量和微生物类型是选择产品族代表产品的依据
4.3.1.2产品族可以由以下产品代表 a)主产品(见4.3.2);或 b 等同产品(见4.3.3);或 e)模拟产品(见4.3.4)
4.3.1.3依照4.3.1.2确定三种可能的代表产品中的任何一种作为代表产品的评审应是正式的,文件化 的
在评审中,应考虑以下问题:
GB18280.2一2015/Iso11137-2;2006 a)生物负载中微生物的数量 b) 微生物存在的环境 e)产品的尺寸 d)产品的组件数量; e)产品的复杂程度; 生产过程中的自动化程度 g)生产环境
4.3.2主产品 如果评估表明产品族的某个产品的生物挑战大于产品族的其他产品,这个产品可以被认定为主产 品
有些情况,有数个产品可以被认定为主产品,在这种情况下,依据4.3.3,这些产品中的任何一个都 可以被定作主产品,代表产品族
4.3.3等同产品 如果评估见4.3.1.3)表明一个产品族的产品需要同样的灭菌剂量,产品族的产品可以被认为是等 同产品
选择代表产品族等同产品的代表即可以是;a)随机的;也可以是b)根据计划表选择产品族中 的不同产品
选择等同产品代表产品族时应考虑产品的生产量和可行性
4.3.4模拟产品 在灭菌过程中,当模拟产品较产品族的产品有等同或较大的生物挑战,这个模拟产品可以作为这个 产品族的代表
模拟产品的包装方式和包装使用的材料应与实际产品相同
注:模拟产品并不用于临床,仅用于建立和保持灭菌剂量
模拟产品可以是 a)与实际产品有相似的材料和尺寸,经过相似加工过程,例如:经过完整生产过程的一件植人物 的材料;或 b)产品族中产品组件的组合,在使用中不是典型的,例如;含有复合滤器,夹子,活塞的一套软 管,这些组件在其他的产品族的产品中也有
4.4产品族的保持 4.4.1周期性评审 评审应在规定的频度内进行,以确定产品族和代表产品族的产品持续有效
产品和/或过程的评审 可能影响到产品族的产品,评审的职责应分派给有能力的人
这样的评审至少每年做一次
评审的结 果应根据GB18280.1一2015中4.1.2进行记录
4.4.2产品和/或生产过程的修改 对产品的修改,例如;原料(性质和来源、产品设计或组分(包括尺寸)和/或生产过程的修改(例如 设备,环境和场所,都应进行正式的,文件化的变更控制系统评审
这种修改可能改变产品族划分的依 据或选择产品族代表产品的依据
重大的变化需要重新划分新的产品族和规定不同的代表产品
4.4.3记录 应保存产品族的记录(见GB18280.1l一2015中4.1.2).
GB18280.2一2015/ISO11137-22006 4.5建立灭菌剂量和灭菌剂量审核失败对产品族的影响 一个产品族在建立灭菌剂量或灭菌剂量审核失败时,应考虑所有的产品族产品受到的影响,后续措 施应针对产品族中所有的产品实施
建立和验证灭菌剂量中产品的选择和试验 5.1 产品性质 5.1.1用于灭菌的产品应由以下组成 在其包装系统中的一个独立的医疗保健产品 a b 包装系统中的一套组件,通过安装组成医疗保健产品,但需要与必要的附件联合使用 在一个包装系统中的数件同样的医疗保健产品 C 一个器械包包含多种相关联的医疗保健产品 d 根据表1抽取完成剂量设定和证实所需要的产品单元
表1建立和验证灭菌剂量所需一件产品单元的特性 生物负载评价、验证和/或 产品类型 原理 增量剂量试验所需一件产品 在其包装系统中的一个独立的医 单个医疗保健产品 独立用于临床实贱的每一件医疗保健产品 疗保健产品 个包装系统中的一套医疗保健 所有组件结合在一起的产品 所有组件作为一个产品用于临床实战 产品组件 每一件医疗保健产品都独立用于临床实践在其 在其包装系统中的数个医疗保健 l包装系统中的单一医疗保健产品包装系统中的单个医疗保健产品的sAL都满足 产品 选定的sAL,加上包装系统,sAL可能更高 此 包含多种相关联的医疗保健产品组成器械包的一种类型的医疗保 独立用于临床实践的一件医疗保健产品 的一个器械包" 健产品 注1:5.1.1b)所述产品特征见5.2中SIP的使用指南
注25.l.ld小)所述产品特征见第4章中产品族的使用指南
在灭菌剂量设定中,选择医疗保健产品的最高灭菌剂量为灭菌剂量
5.1.2如果产品需要部分灭菌,灭菌剂量仅根据这部分建立
示例如果产品有标签声明仅流体通道无菌,灭菌剂量仅根据流体通道生物负载检测试验和无菌试验结果确定
5.2样品份额(SIP 5.2.1对于平均生物负载大于或等于1.0的产品,可行时,根据表1,需检测一件完整的产品(SIP等于 .o,如果使用完整的产品不可行时,可选用部分产品作为替代,选择的比例尽可能的大.以便进行实验 室操作,尺寸要在实验室能够处理的范围内
5.2.2对于平均生物负载等于或小于0.9的产品,根据表1,应检测一件完整的产品(sIP等于1.0). 5.2.3如果生物负载均匀分布在产品上和/或其中,SIP可以从产品的任何一部分选择
如果生物负载 不均匀分布,随机选择组成sIP的部分,这部分成比例地代表了制成产品的每一种材料
如果生物负载 分布是已知的,SIP可以选择对灭菌过程生物负载挑战最苛刻的部分
sIP可以根据长度、质量、体积和表面积计算(见表2中的例子)
GB18280.2一2015/Iso11137-2;2006 表2sIP计算的例子 产品sIP计算的基础 产品 长度 管子(直径一致的 粉未 质量 工作服 植人物可吸收 体积 流体 植人物(不可吸收 表面积 管子(直径不一致的 5.2.4sIP的制备和包装应在生物负载变化最小的条件下实施环境控制,只要可能,包装材料应等同最 终产品
5.2.5选用sIP的充分性应得到证明
sIP的生物负载应用以下试验证明;对20件未辐照的sIP样品 做无菌试验,结果最少应有17件阳性(如;85%阳性)
如果达不到这个标准,须扩大sIP以满足这个标 准
如果样品选用一个完整的产品(sIP等于1.0),不需要符合20件样品的无菌试验中必须有17件阳 性的标准
5.3取样方式 5.3.1用于建立和审核灭菌剂量的产品须代表常规加工过程和条件
通常用于确定生物负载或无菌 试验的每一件产品都应有独立的包装系统
5.3.2选择样品和生物负载检测所耗费的时间应反映从生产的最后步骤到产品灭菌之间的时间间隔
样品可以取自生产过程中淘汰的产品,这些产品与合格产品经历了相同的加工过程和条件
5.4微生物学实验 5.4.1生物负载确定和无菌试验分别依照1so11737-1和Iso11737-2
当使用单一培养基做无菌试验时,推荐使用以下条件:胰蛋白大豆肉汤,培养温度30士2)°C,培养 周期14天
如有理由怀疑这个培养基和温度并不能支持现有微生物的生长时,可以使用其他适宜的培 养基和培养条件
见Herringeal，1974口;Favero，1971m;NHB5340.1A，1968们等
只要可行,产品应以其原来的形式和包装系统接受辐照
然而,为了减少无菌试验中的假阳性,样 品在辐照前可以拆分和再包装
任何使生物负载有较大变化或影响辐射的处理都是不能被接受的(例 如;改变微生物存在的化学环境,典型的是;氧分压)
样品的再包装的材料要能经受得起辐射剂量和后 续的处理,以减少可能的污染
5.4.2用于生物负载确定的样品要经过包装过程
注:通常,生物负载确定是在产品脱离包装系统后实施的,因此,忽略了来自包装系统的污染
5.5辐照 5.5.1辐照用于建立和审核灭菌剂量的样品要在一个根据GB18280.1一2015经过安装鉴定、运行鉴定 和性能鉴定的辐照装置上进行
对于验证剂量或增量剂量的试验,制作适宜的剂量分布以确定产品获 得的最大剂量和最小剂量
5.5.2剂量测量和所使用辐射源应符合GB18280.1一2015的要求 注:见GB/T18280.3中辐射灭菌剂量方面的指南
GB18280.2一2015/ISO11137-22006 剂量建立的方法 6.1如按照GB18280.1一2015中8.2.2a建立灭菌剂量(产品特有的灭菌剂量),使用以下方法中的 -种 用于多批和单一生产批的方法1(见第7章); a 方法2A(见8.2); b 方法2B(见8.3); d)与以上a),b)或c)有相同保证水平的、且能满足指定的灭菌要求的方法
如果根据GB18280.1一2015中8.2.2b)建立灭菌剂量,可以使用以下方法中的一个证实: 6.2 产品的平均生物负载在0.11000之间(包含): VD,方法(见9.2或9.3); 1 方法1(见第7章),初始灭菌剂量<25kGy且sAL为10-; 2 3 方法2(见第8章),初始灭菌剂量<25kGy且SAL为10-";或 与以上1),2)或3)有相同保证水平的,能够达到最大的10-"的无菌保证水平的方法
b产品的平均生物负载在0.11.5(包含)之间使用 )VD,方法(见9.,4或9.5); 方法1,初始灭菌剂量<15kGy且sAL达到10-"; 2 方法2,初始灭菌剂量<15kGy且sAL达到10" 3 一";或 ！ 采用等同1)、2)或3)得到的最大的10-"的无菌保证水平的方法
平均生物负载<0.1的产品用 1 VD方法(见9.2或9.3); VD方法(见9.4或9.5); 2) 方法2(见第8章),初始灭菌剂量<15kGy且达到SAL10-";或 3 4)与以上1).2)或3)有相同保证水平的、能够达到最大的10-"的无菌保证水平的方法(见 3.2.11的注)
方法1:利用生物负载信息设定剂量 7.1 原理 这种建立灭菌剂量的方法基于通过试验验证生物负载的辐射抗力低于或等于微生物种群具有的标 准抗力分布(SDR,见表3)的抗力
表3方法1中使用的标准抗力分布 D 2.5 1.0 1,5 2.0 2.8 3.1 3.4 3.7 4.0 lkGy 概率 65.487 3.179 1.213 0.786 22.493 6.302 0.350 0111 0.072 0.007 制定sDR是一个合理的造择
sDR以D,的形式规定微生物的抗力及其在所有微生物中出现的 概率值,通过计算得出,随着具有SDR的生物负载水平的增加,分别要达到SALl0-?,10-了,10-',10-" 和10-所需要的剂量
根据给定的平均生物负载计算出的剂量值见表5和表6
GB18280.2一2015/ISO11137-2:2006 在实践中,要对平均生物负载做确定
这个平均生物负载要达到sAL10-》所需要的剂量可以从表 5或表6中读到
这个剂量被设定为验证剂量,是能够将具有sDR的微生物的数量减少到sAL10- 的剂量
将100件产品用选定的验证剂量辐照,逐个对每一件做无菌试验,如试验结果是100件产品中 的阳性数不多于两个,再次使用表5或表6,在此平均生物负载下找到达到所需的无菌保证水平的灭菌 剂量
允许两个阳性发生的原理是基于以下假设:平均一个阳性左右的数量发生的概率服从泊松分布
按照这个分布,0,1,2个阳性发生的概率为0.92
见表4
表4sAL为10-2,100件样品阳性发生的可能概率 阳性数量 概率 36.6 37.0 18.5 6.1 1.5 0.3 0.05 0,.006 0,0007 % 注GB18280一2000中的表1给出方法1的验证剂量和灭菌剂量,随着平均生物负载的增加剂量有规律地增加, 剂量按照0.1kGy递增,生物负载值的增加没有规律,既有整数也有小数(例如:l40、l12.6、121.9、131.9等)
为了改进这个表,以便更加好用和解释,本部分的表5中的平均生物负载值表示为有规律增加的整数
生物负 载的增量值选为验证剂量增加0.1kGy导致的生物负载增加值
验证剂量保留一位小数
表6中生物负载的 增加也是有规律的
7.2平均生物负载不小于1.0,多生产批产品使用方法1的程序 7.2.1总则 方法1有以下6步
注:实例见11.1
S 7.2.2步骤1;选择sAL和取样 7.2.2.1记录预期使用的产品的sAL
根据5.1,5.2和5.3,从3个独立的生产批中的每一批产品中至少选择10件产品单元
7.2.2.2 7.2.3步骤2确定平均生物负载 7.2.3.1决定在生物负载确定中是否使用一个校正因子
注;根据1so11737-1,从对生物负载技术的验证中获得一个校正因子,应用这个校正因子确定生物负载的方法
使用方法1确定剂量可以不使用这个校正因子,不使用这个校正因子,生物负载可能被低估
应用校正因子失 败可能导致验证剂量失败的风险增加
7.2.3.2确定选定的每一件产品的生物负载并计算: 三批中的每一批产品的平均生物负载(批平均); a D 所有选定产品的平均生物负载(总平均生物负载》 注:生物负载通常根据单个产品确定,但当生物负载低时例如<1.0),可以联合10件产品确定批的平均生物负载
这个方法并不适用于SIP,与其联合使用样品,不如选择更大的SIP 7.2.3.3用总平均生物负载与三批平均生物负载比较,确定是否有一批产品生物负载的平均数大于总 平均数的两倍或更多
7.2.4步骤3;获得验证剂量 根据以下数据中的一个,从表5中获得sAL10-的剂量:
GB18280.2一2015/ISO11137-22006 a)如果一批或多批的平均值>2×总平均生物负载,取最高批平均生物负载， b如果批平均值<2×总平均生物负载,取总平均生物负载
确定验证剂量
如果打算在无菌试验中使用sIP,在确定验证剂量时应使用sIP平均生物负载
如果表5中没有给出要查的平均生物负载,使用表中最近的且大于计算的平均生物负载的值
7.2.5步骤4;完成验证剂量实验 7.2.5.1从一批产品中选择100件产品单元(步骤4),这批是生物负载确定(步骤2)产品中的一批或是 在常规生产条件下生产出的产品批
选择生产批时需要考虑产品支持微生物生长的能力
7.2.5.2用验证剂量辐射产品,检测实施的验证剂量,如果产品接受的最大剂量超过验证剂量的10% 以上,使用方法1建立灭菌剂量,验证剂量试验应重做
如果产品接受的最大和最小剂量的算术平均值 小于验证剂量的90%,验证剂量试验可重复
如果最大和最小剂量的算术平均值低于验证剂量的 90%,且无菌试验的结果是可接受的,验证剂量试验不必重复
7.2.5.3根据1so11737-2(见5.4.1),逐个对每一件辐照产品做无菌试验并记录阳性数
7.2.6步骤5;结果的解释 7.2.6.1100件产品单元的无菌试验得到的阳性数不多于2件,验证被接受
7.2.6.2如果无菌试验中阳性数多于2件,验证不被接受
如果生物负载试验的结果被归因于实施了不正确的生物负载检测,在计算生物负载时使用了不适 用的校正因子、实施了不正确地无菌试验或不正确地传递了验证剂量,在实施了纠正措施后,验证剂量 试验可以重复
如果造成这个结果的原因并不能被纠正措施消除,这个剂量设定方法无效,换个建立灭菌剂量的方 法(见第6章)
7.2.7步骤6;建立灭菌剂量 7.2.7.1如果使用的是完整的产品且验证试验被接受,从表5中用最近的大于或等于计算的平均生物 负载和预先规定的sAL查到产品的灭菌剂量 7.2.7.2如果sIP小于1.0且验证试验被接受,用sIP生物负载除以sIP值,得到整个单元产品的生物 负载,以便依据预先规定的sAL获得产品的灭菌剂量
表5已知标准抗力分布的微生物负载习.0达到给定无菌保证水平(sAL.)所需辐射剂量(kGy 无菌保证水平(sAL 无菌保证水平(SAL. 平均生 平均生 物负载 物负载 10-" 10- 10- 10- 10- 10-" 10- 10- 10" 10- 1.0 3.0 5.2 8.0 11.0 14.2 5.0 4.5 7.1 10.0 13.2 16.6 l.5 3,.3 5.7 8.5 l1.5 14.8 5.5 4.6 7.2 10.2 13.4 16." 2.0 1l.9 3.6 6.0 8,8 15,2 6,0 4.7 7.3 10.3 13.5 16.9 2.5 3.8 6.3 9.l 12.2 15.6 6.5 4.8 7.4 10.4 13.6 17.0 7.o 7.5 17. 3.0 12.5 5.s 10.5 13.7 65 4,0 9,4 4,8 3.5 4.1 6.7 12,7 16.1 7.5 4.9 7,6 10.6 13.8 17.2 9.6 4.0 4.3 6.8 9.7 8.o 10,7 13.9 17.3 12.9 16.2 5.0 7.7 4.5 4.4 7.0 9.9 13.1 16.4 8.5 5.1 7.8 10.8 14.0 17.4 l0
GB18280.2一2015/ISO11137-2:2006 表5(续 无菌保证水平(SAL 无菌保证水平(SAL 平均生 平均生 物负载 物负载 10-" 10" 10" 10" 10" 10 10- 10" 10 10-" 9,0 5.1 7.8 10.8 l4.l 17.5 80 7.7 10.7 13.9 17.3 20.8 85 9,5 5,2 7.9 10.9 14.l 17.6 7.7 10,8 14.0 17. 20.9 5.2 8.0 11.o 14.1 17.5 21.0 17.6 7.8 l0 14.2 90 10.8 11 5.3 11.1 14.3 17.8 95 7.9 10.9 l4.1 17.5 21. 8.1 12 5,4 8.2 11.2 14.5 17.9 100 8.0 11.0 14.2 17.6 21.2 5,5 8.3 11.3 14.6 18,0 110 8.1 11.1 14.3 17.8 21.3 14 5.6 8.4 l1.4 14.7 18.1 120 8.2 11.2 14.5 17.9 21.5 15 5.7 8.5 l1.5 14.8 18.2 130 8.3 ll.3 14.6 18.0 21.6 16 ll.6 14.9 5,8 8.,5 18.3 140 8.4 11.4 14.7 18,l 21.7 17 5.8 11.7 15.o 18.4 150 8.5 11.5 18.2 21.8 8.6 H48" 18 5.9 8.7 1.8 15.l 18.5 160 8.5 ll.6 14.9 18.3 21.9 19 5.9 8.8 11.9 15.l 18.6 170 8.6 11.7 15.0 18. 22.0 20 6.0 8.8 11.9 15.2 18.7 180 8.7 11.8 15.1 18.5 22.1 22 6.1 9.0 12.1 15.4 18.8 190 8.8 ll.9 15.1 18.6 22.2 21 6.2 9.1 12.2 15.5 19.0 200 8.8 l1.9 15.2 18.7" 22.3 26 6.3 9,2 12.3 15,6 19.1 220 9,0 12.1 15,4 18.8 22.4 12.4 15.7 240 12.2 15.5 22.6 28 6.4 9.1 19,0 9.3 19,2 6.5 9.4 9.,2 12.3 15.6 19,1 22." 12.5 15.8 19.3 260 30 6.6 19.2 22.8 32 9,4 12.6 15.9 19.4 280 9.3 12.4 15.7 34 6.6 9.5 12.7 16.0 19.5 300 9.4 12.5 15.8 19.3 22.9 36 6.7 9.6 12.8 16.1 19.6 325 9.5 12.6 15.9 19.4 23.1 38 6.8 9.7 12.8 16.2 19.7 350 9.6 12.7 l6.0 19.5 23.2 40 6.8 9.7 12.9 16.2 19,8 375 9.7 12.8 16.2 19." 23.3 12.9 13.0 400 23.4 42 6.9 9.8 16.3 19,8 9.7 16.2 19.8 44 6.9 9.9 13.0 16.4 19.9 425 9.8 13.0 16.3 19.8 23.5 46 7.0 9.9 13.1 16.5 20,0 450 9.9 13.1 16.4 19.9 23.6 48 7.0 10.0 13.2 16.5 20,0 475 10.0 13.1 16.5 20.0 23," 50 7.1 10,0 13.2 16.6 20.1 500 10,.0 13.2 16.6 20.1 23.7 10,2 13.4 16.7 20.3 55 7.2 525 10.l 13.3 l6.7 20.2 23.8 60 7.3 10.3 13.5 6.,9 20.4 550 10.2 13.4 16.7 20.3 23.9 575 17.0 65 7,4 10,4 13.6 20.5 10.2 13.4 16.8 20.3 24.0 7.5 10.5 13.7 17.1 13.5 16.9 70 20.6 600 10.3 20.4 24.0 75 7.6 10.61 13.8 17.2 20.7 650 10.4 13.6 17.0 20.5 24.2 1l1
GB18280.2一2015/ISO11137-22006 表5(续 无菌保证水平(SAL 无菌保证水平(SAL 平均生 平均生 物负载 物负载 10-" 10- 10" 10" 10" 10 10- 10" 10 10-" 700 10.5 l3." 17.1 20.6 24.3 2700 12.3 15.7 19. 22.8 26.5 750 2800 10,6 13.8 17.2 20.7 24.4 12.4 15.7 19.2 22.8 26.5 10.7 13.9 24.5 2900 12. 15.8 19.3 22.9 173 800 20.8 26.6 85o 10.8 14.0 17.4 20.9 24.6 3000 12.5 15.8 19.3 22.9 26.6 900 10.8 14.1 17.5 21.0 24.7 3200 12.6 15.9 19.4 23.0 26.8 950 10,9 14.1 17.5 21.1 24.8 3 400 12.7 16,0 19.5 23,1 26.9 1000 l1.0 14.2 17.6 21.2 24.9 3600 12.8 16.1 19.6 23.2 26.9 1050 l1.0 14.3 17.7 21.3 24.9 3800 12.8 16.2 19.7 23.3 27.0 100 l4.4 17.8 21.3 4000 l1.l 25,0 12.9 l6.3 19.8 23,4 27.l 15o 21.4 25,1 4200 13.0 16.3 23.5 27.2 11.2 17.8 B8 14.4 1200 11.2 14.5 17.9 21.5 25,.2 4400 13.0 l6. 19.9 23.5 27.3 1250 11.3 14.5 18.0 21.5 25.2 4600 13.1 16.5 20.0 23.6 27.3 1300 11.3 14.6 18.0 21.6 25.3 4800 13.2 16.5 20.0 23.7 27.4 1350 11.4 14.6 18.1 25.3 21.7 5000 13.2 16.6 20.1 23.7 27.5 1400 1l.4 14." 18.1 21.7 25.4 5300 13.3 16.7 20.2 23.8 27.6 450 l1.5 14.8 18.2 21.8 25.5 5600 13.4 16.8 20.3 23.9 27.7 11.5 25.5 5900 24.0 27.8 20.4 1500 14.8 18.2 21.8 13.5 16.8 1550 11.6 21.9 6200 13.5 16.9 24.1 27.8 14.9 18.3 25.6 20,4 1600 11.6 21.9y 6500 13.6 27.9 14.9 18.3 25.6 17.0 20.5 24.2 650 11.7 14.9 18.4 22.0 25.7 6800 13.7 17.0 20.6 24.2 28.0 1700 11.7 15.0 18.4 22.0 25.7 7100 13.7 17.1 20.7 24.3 28.1 1750 l1.7 15.0 18.5 22.1 25.8 7400 13.8 17.2 20.7 24.4 28.l 7700 1800 l1.8 15.l 18.5 22.1 25.8 13.8 17.2 20.8 24.4 28.2 1850 13.9 28.3 5.11说 11.8 22.2 5.9 17.3 24.5 8000 20.8 1900 11.9 15.1 18.6 22.2 25.9 8500 14.o 17.4 20.9 24.6 28.4 1950 11.9 15.2 18.6 22.2 25.9 9000 14.1 17.5 21.0 24.7 28.5 2000 11.9 15.2 18.7 22.3 26,0 9500 14.1 17.6 21.1 24.8 28.5 2100 12.0 15.3 18.8 22.4 26.1 10000 14.2 17.6 21.2 24.9 28.6 12. 154 18.8 26.1 2200 22.4 10500 14.3 17.7 21.3 24.9 28.7 2300 12. 15.4 18.9 22.5 26.2 1000 14.4 17.8 21.3 25.0 28.8 2400 l5.5 19.0 1l500 17.8 28.9 12.2 22.6 26.3 14.4 21.4 25.l 2500 12.2 15.6 22.6 12000 14.5 17.9 21.5 25.2 19.0 26.4 28.9 2600 12.3 15.6 19.1 22.7 26.4 13000 14.6 18.0 21.6 25.3 29. 12
GB18280.2一2015/ISO11137-2:2006 表5(续 无菌保证水平(SAL 无菌保证水平(SAL 平均生 平均生 物负载 物负载 10-" 10- 10" 10 10" 10 10- 10" 10 10-" 14000 14.7 18.1 21.7 25.4 29.2 100000 17.6 21.2 24.9 28.6 32.5 14.8 15000 18.2 21.8 25.5 29.3 110000 17.8 21.3 25.0 28.8 32.6 16000 14.9 18.3 21.9 25.6 29.4 120000 17.9 21.5 25.2 28.9 32.8 1700o 15.0 22.0 25." 29.5 18.o 21.6 25.3 29.1 32.9 18.4 130000 18000 15,1 18.5 22.1 25.8 29,6 140000 18.1 21.7 25,4 29.2 33.0 33. 19000 15. 18.6 22.2 25.9 29.7 150000 18.2 21.8 25.5 29.3 15.2 21.9 25.6 29.4 20000 18.7 22.3 26.0 29.8 160000 18.3 33.3 21000 15.3 18.8 22.4 26.1 29.9 170000 18. 22.0 25.7" 29.5 33.4 22000 l5.4 18,8 22.4 26.l 29.9 180000 18.5 22.1 25.8 29.6 33.4 23000 190000 15.4 26.2 18.9 22.5 30,0 18,6 22.2 25.9 29,7 33.5 15.5 22.6 26.3 18.7 22.3 26.0 29.8 24000 9.0 30. 200000 33.6 25000 15.6 19.0 22.6 26.4 30.1 220000 18.8 22. 26.1 29.9 33.8 26000 15.6 19.l 22.7 26.4 30.2 240000 19.0 22.6 26.3 30.l 33.9 27000 15." 19. 22.8 26.5 260000 22.7 26.4 30.2 34. 30.3 19.l 28000 15.7” 19.2 22.8 26.5 30.3 280000 19.2 22.8 26.5 30.3 34.2 15.8 19.3 30.4 300000 29000 22.9 26.6 19.3 22.9 26.6 30.4 34.3 30000 15,8 19.3 22.9 26.6 30.4 320000 19.4 23.0 26.8 30.6 34.4 32000 15.,9 23.0 26.8 19.5 23.1 26.9 30,7 19.4 30.6 340000 34.5 34000 16.0 19.5 23, 26.9 30.7 380000 19.7 23.3 27.0 30.8 34." 26.9 30.8 36000 16.1 19,6 23.2 400000 19,8 23.4 27.1 30.9 34.8 27.2 38000 16.2 19.7 23.3 27.0 30.8 420000 19.8 23.5 31.0 34.9 4000o 16.3 19.8 23.4 27.1 30.9 440000 19,9 23.5 27.3 31.1 35.0 42000 l6.3 19,.8 23.5 27.2 31.0 460000 20.0 23.6 27.3 31.2 35.0 44000 480000 16.4 19.9 23.5 27.3 31.l 20.0 23.7 27.4 31.2 35.l 16.5 27.3 23.7 27.5 31.3 46000 20.0 23.6 31.2 500000 20.l 35.2 48000 16.5 20.0 23.7 27.4 31.2 540000 20.2 23.9 27.6 31.4 35.3 50000 16.6 20.1 23.7 27.5 31.3 580000 20.3 24.0 27.7 31.5 35.4 27.6 27.8 35.5 31.7 54000 16.7 20.2 23.9 620000 20,4 31.4 24.1 58000 16.8 20.3 24.0 27.7 31.5 660000 20.5 24.2 27.9 31.8 35.6 16.9 700000 62000 20.4 24.l 27.8 31.7 20.6 24.3 28.0 31.9 35.7 66000 17.0 20.5 24.2 27.9 31.8 750000 20.7 24.4 28.2 32.0 35.9 17. 24.3 1.9 24.5 28.3 32.1 70000 20.6 28.0 800000 20.8 36.0 75000 17.2 20,7 24.4 28.2 32.0 850000 20.9 24.6 28,4 32.2 36, 32.1 900000o 36.2 80000 17.3 20.8 24.5 28.3 21.0 24.7 28.5 32.3 85000 17.4 20.9 28.4 32.2 950000 21.1 24.8 28.5 32.4 36.3 24.6 17.5 21.0 24.7 28.5 32.3 1000000 21.2 24.9 28.6 32.5 36.3 90000 95000 17.6 21.l 24.8 28.5 32.4 注1:在表5中出现的高生物负载水平并不暗示其就是正常
注2:表中的值用在剂量设定方法1的步骤3.4.6中 13
GB18280.2一2015/ISO11137-22006 7.3平均生物负载>1.0,单一生产批产品使用方法1的程序 7.3.1原理 这种方法是方法1在单一生产批产品上的应用
这种方法通过试验验证生物负载的辐射抗力小于 或等于微生物种群的SDR,在此基础上建立灭菌剂量
7.3.2总则 方法1的这种应用有如下六步
注:实例见11.1
7.3.3步骤1;选择sAL并获得产品的样品 7.3.3.1记录规定用于产品的sAL 7.3.3.2根据5,1,5.2和5.3,从单一批中至少选择10件产品单元
7.3.4步骤2;确定平均生物负载 7.3.4.1决定在确定生物负载中是否使用校正因子
注:GB18280.1一2015中描述的确定生物负载的方法是应用了从生物负载活菌计数技术的验证中产生的校正因 子,使用方法1建立剂量可以不使用这个校正因子,不使用这校正因子可能导致生物负载低估
使用生物负载 校正因子失败将增加验证试验失败的风险
-件产品的生物负载,计算所选择所有产品的平均生物负载(总平均生物负 7.3.4.2确定所选择的每一 载
注生物负载一般是单个产品确定的.但当生物负载较低(例如之10)时,可以联合10件样品测定批的平均生物 负载
7.3.5步骤3;获得验证剂量 从表5中,用平均生物负载查到10-=的AL的剂量
制定这个剂量为验证剂量
如果在无菌试验中使用了sIP,用sIP平均生物负载确定验证剂量
如果表5中没有给出要查的平均生物负载,使用表中最近的且大于计算的平均生物负载的值
7.3.6步骤4;完成验证剂量试验 7.3.6.1从单一生产批中选择100件产品单元
7.3.6.2用验证剂量辐射产品,测定剂量
如果产品获得的最高剂量超过了验证剂量的10%,且使用 方法1建立灭菌剂量,验证剂量试验应重复
如果产品接受的最大和最小剂量的算术平均值小于验证 剂量的90%,验证剂量试验应重复
如果剂量中值低于验证剂量的90%且无菌试验的结果是可接受的 见7.3.7.1),验证试验不必重复
7.3.6.3根据1sO11737-2(见5,4.,1)单独对每一件产品做无菌试验,记录阳性试验数
7.3.7步骤5;结果的解释 7.3.7.1如果100件产品单元的无菌试验中阳性数不多于2件,接受验证
7.3.7.2如果无菌试验中阳性数多于2件,验证不被接受
如果生物负载试验的结果被归因于实施了不正确的生物负载确定,在计算生物负载时使用了不适 用的校正因子,实施了不正确的无菌试验或不正确地传递了验证剂量,在实施了纠正措施后,验证剂量 试验可以重复
14
GB18280.2一2015/Iso11137-2;2006 如果造成这个结果的原因并不能被纠正措施消除,这个剂量设定方法无效,换个建立灭菌剂量的方 法(见第6章)
7.3.8步骤6;建立灭菌剂量 7.3.8.1如果使用的是完整的产品且验证被接受,从表5中所列出的平均生物负载中寻找与计算出来 的平均生物负载最接近的大于或等于的值,用这个值和预期的sAL查到产品的灭菌剂量 7.3.8.2如果SIP小于1.0且验证被接受,用sIP生物负载除以SIP以得到完整单元产品的生物负载
从表5中所列出的平均生物负载中寻找与计算出来的平均生物负载最接近的大于或等于的值,用这个 值和预期的sAL查到产品的灭菌剂量
7.4平均生物负载在0.1~0.9之内的多个或单一生产批的产品使用方法1的程序 产品的生物负载在0.1一0.9(包括)之内的产品,使用方法1建立灭菌剂量的程序;多生产批见7.2. 单一生产批见7.3,除非: 根据表1在试验中使用完整的产品 a b 在确定生物负载中使用校正因子 从表6获得SAL10-"的剂量(验证剂量)和所选择的灭菌剂量
注1;实例见11.1
注2:表6中的值用在剂量设定方法1中的步骤3、4和6
表6达到所需的SAL具有标准生物负载的平均生物负载为0.10.9所需要的辐射剂量(kGy 无菌保证水平 无菌保证水平 平均生 平均生 SAL SAL 物负载 物负载 10- 10" 10" 10 10 10 10 10" 10 10" 7.o 0.10 5.2 8.0 11.0 2.3 9.9 13. 1.3 3.0 0.45 4,4 0.15 1.5 5.7 8.5 11.5 0.50 4.5 10.0 77. 3.3 2.4 13.2 0.2o 1.7 3.6 6.0 8.8 0.6o 4." 10.3 11.9 2.5 7.3 13.5 0.25 1.9 3.8 6.3 9.1 12.2 0.70 2.7 4.8 7.5 10.5 13. 0.30 2.0 4.0 6.5 9.4 12.5 0.80 2.8 5.0 7." 10.7 13.9 0.35 2.1 4.1 6.7 9.6 12.7 0.90 2.9 5.1 7.8 10.8 14.l 0.40 2.2 4.3 6.8 9,7 12.9 注如平均生物负载在0.9~1.0之间,输人表5中平均生物负载为1.0的数据 方法2:从增量剂量试验中得到的阳性分数的信息确定外推因子的剂量设定方法 8.1原理 方法2基于存在于产品中的微生物的辐射抗力信息
这个方法是用经过一系列增量剂量辐射的产 品样本的无菌试验结果估计剂量,用这个剂量辐射的100件产品中预计有1件可能不是无菌(即无菌 保证水平为10-3)
经过这个剂量辐射后残存的微生物比初始污染有更加均匀的D值
为了确定灭 菌剂量,从剂量增量试验估计出一个D值,用这个估计值外推出低于10-'SAL的剂量值
计算的灭菌剂量的有效性通常取决于对SAL10外推的有效性
在对采用计算机模拟产品上微生 15
GB18280.2一2015/ISO11137-22006 物灭活的试验草案的扩展研究中,通过试验建立的微生物群体的抗力分布证实了外推的有效性
上述 原理的细致说明以及计算机模拟的结果都在Davis，Strawderman和whitby，1984(9中
下文涉及两个程序,即;2A和2B
2A是常用方法,2B用于生物负载一贯很低的产品
使用方法 2B的条件在8.3.1.1中有规定 在方法2中建立灭菌剂量不依靠生物负载确定结果
生物负载确定作为常规生产监测的必要手段 见GB18280.1一2015的7.3和12.1). 与方法2A和2B不同,计算A、DsAL和灭菌剂量更注重于确保使用的公式适当
剂量计算数据可以保留小数点后一位,灭菌剂量可以四舍五人到一位小数(使用标准修约程序). 注1;在之后的程序和举例中,当关系到单一产品批的结果时,标记是一个较低的情况,当关系到三批产品的结果 时,标记是一个较高的情况 注2:方法2B需要使用完整的产晶(sIP=1.0),而方法2A既可以用于完整的产品也可以用于有样品份额 (SIP<1.0)的产品
8.22A方法程序 8.2.1总则 使用2A方法有以下五个步骤
注:实例见11.2.2和11.2.3
8.2.2步骤1;选择sAL和取得样品 8.2.2.1记录预使用产品的sAL 8.2.2.2根据5.1,5.2和5.3,从3个独立的生产批中每一批至少选择280件产品单元
当sIP之1时， 需要额外的产品验证SIP的充分性,见5.5
8.2.3步骤2;实施增量剂量试验 8.2.3.1总则 对3批产品的每一批,用一个剂量系列中的每一个剂量辐照20个产品单元，一个剂量系列 8.2.3.1.1 至少有9个剂量,从2kGy开始,以2kGy的标称剂量增加.
个增量剂量
增量剂量中的最高 确定每一 剂量用于确定首次阳性分数剂量(fp)和d
这些剂量可以大于标称增量剂量十1.0kGy或十10%,选 较大的值
如果增量剂量中的任何一个剂量的最高剂量和最低剂量的算术平均值小于最低值.用这个 剂量重新辐照另外20件产品单元
8.2.3.1.2对于辐射过的产品单元,依照ISO11737-2见5.4.1)对每一个产品单元做无菌试验,记录无 菌试验的阳性数
8.2.3.1.3从该试验结果中获得下列数据: A和首次阳性分数剂量(FFP)(见8.2.3.2); D)D见8.2.3.3); CD”批见8.2.3.4). 8.2.3.2A和FFP 8.2.3.2.1从3个批次每批增量剂量系列确定20个样品中至少1个阴性的最低剂量
指定这个剂量 为某批产品的邱p并找出3个ffp的中值
如果2批或者3批产品有同样的fp,选择阳性数较高或最 高的批的剂量为中值fp 8.2.3.2.2用中值fp的无菌试验阳性数,查表7,记录A值
l6
GB18280.2一2015/ISO11137-2:2006 表7在中值rtp时不同无菌试验阳性数对应的A值(方法2A) 中值fp的无菌试验阳性数 中值fp的无菌试验阳性数 kGy kGy 19 0.00 0,79 18 0.87 0.13 17 0.22 0.95 16 0.31 1.05 15 0.38 1.15 14 0.45 1.28 13 0.52 1.43 12 0.58 1.65 ll 0.65 2.00 10 0.72 2.00 注计算A见式(1). lg(In20)一lg(In20/n =2kGyx 20 IRn2019 lg(In 式中的n是无菌试验阴性数(SeeDavisetal.，1981 8.2.3.2.3用式(2)计算FFP FFP一中值ffp一A D 8.2.3.3 8.2.3.3.1对于3批产品中的每一批,用以下任意方法确定d 找出所有无菌试验均阴性的两个连续剂量中较低的剂量,在随后的增量剂量试验系列中阳性 不得多于1; D 找出20个样品出现一个阳性的最低剂量,紧随前后的是所有样品均阴性的增量剂量
8.2.3.3.2如果三批中的任何一批都不能满足8.2.3.3.1a)或b)的标准,剂量递增试验不成功
在这种 情况下,在对试验方法做了检查并实施了纠正的前提下,可以重复剂量增量试验
8.2.3.3.3规定D"如下 a 若最高批d”超过中间批d"<5kGy,则中间批d”就成为D';或 b 若最高批d”超过中间批d‘>5kGy,则最高批d”就成为D 8.2.3.4cD批 找出小"=D'的批次并将其标定为cD'批
如果一个以上的批"等于D,则随机选定这些批 中的任何一批为CD”批
保留在方法2A的步骤3中使用的CD"批样品
从3批样品中留下的样品 的保存条件应能防止微生物的生长
第4批产品可以作为CD'批
8.2.4步骤3:完成验证剂量试验 8.2.4.1用D”辐射CD”批的100件产品单元
测定实施剂量并将测定的最大剂量标定为DD DD”可在D”的基础上有十1.0kGy或十10%的变化,取其中较大值
如果产品得到的最大剂量和最 17
GB18280.2一2015/ISO11137-22006 低剂量的算术平均值小于D”的90%,则该验证剂量试验可用CD批的另外100个产品单元重做
如 果产品得到的最大剂量和最低剂量的算术平均值小于D”的90%,且无菌试验的结果被接受,不必重做 验证剂量试验
8.2.42根据1so11737-2(见5.4.1)对产品单元独立实随无菌试验并记录阳性试验数
定义阳性数 为CD 8.2.5步骤4;结果的考虑 从本试验得到首次无阳性的剂量(FNP). a) 如果CD'<2，FNP=DD b) 如果2
GB18280.2一2015/ISO11137-2:2006 8.3.2.2依据5.1、5.2和5.3,从3个独立的生产批的每一批中至少选择260件产品单元
8.3.3步骤2;完成增量剂量实验 8.3.3.1总则 8.3.3.1.1对3批产品的每一批,用一个剂量系列中的每一个剂量辐照20个产品单元,一个剂量系列 至少有8个剂量,从1kGy开始,以1kGy的标称剂量增加
测定每一个增量剂量,每一个标称增量剂 量的最大值随后用于识别fp和d,这些剂量可以在标称增量剂量的士0.5kGy或士10%变化,取较大 值
如果最高和最低剂量的算术平均值小于给定剂量的最低限,使用这个增量剂量辐照另外20个产品 单元
8.3.3.1.2按照1so11737-2(见5.4.1)对辐照过的产品单元逐个进行无菌试验,记录无菌试验的阳 性数
8.3.3.1.3从该试验结果中获得下列数据 a)A和FFP(见8.3.3.2); D(见8.3.3.3); b CD'批见8.3.3.4)
c 8.3.3.2A和FFP 8.3321从3批中的每一批的增量剂量系列确定0个样品中至少1个是阴性的最低剂量
指定这 个剂量为某批产品的ffp,并从3个fp中找出中值
如果2批或3批有同样的fp,选择阳性数较高或 最高的批的剂量作为中值fp 8.3.3.2.2根据经过中值ffp辐射后无菌试验的阳性数从表8查出A
表8在中值p时不同无菌试验阳性数对应的A值(方法2B) 中值p的无菌试验阳性数 中值p的无菌试验阳性数 kGy kGy l4 0.22 0,52 13 0.26 0.58 12 0.29 0.64 11 0.32 0,72 l0 0.36 0,82 0.40 1.00 0.44 1.00 0.48 注计算A见式(7): lg(In20)一lg(In20/n A=1kGy入 RCI gn2019 式中的"是无菌试验阴性数(SseeDavisetal..1981n) 由式(2)计算FFP,见8.2.3.2.3
8.3.3.2.3 8.3.3.3 8.3.3.3.1对3批中的每一批用以下方法中的任意一种方法确定d 19
GB18280.2一2015/ISO11137-22006 找出所有无菌试验均阴性的两个连续剂量中较低的剂量,在随后的增量剂量试验系列中阳性 不得多于1 b)找出20个样品出现一个阳性的最低剂量,紧随前后的是所有样品均阴性的增量剂量
8.3.3.3.2如果3批产品的每一批都不能满足8.3.3.3.1a)或b)的要求,增量剂量试验失败,在这种情 况下,在对试验方法做了检查并实施了纠正的前提下,可以重复剂量增量试验
8.3.3.3.3规定D"如下 若最高批d'超过中间批d'<5kGy,则中间批d”就成为D';或 a b 若最高批d”超过中间批d">5kGy,则最高批d”就成为D 8.3.3.4cD批 找出D等于d"的批次并将其标定为CD"批
如果一个以上的批d等于D”,则随机选定这些 批中的任何一批为cD”批
保留在方法2B的步骤3中使用的cD”批样品
从3批样品中留下的样 品的保存条件应能防止微生物的生长
第4批产品可以作为CD”批
8.3.4步骤3完成验证剂量试验 8.3.4.1用D”辐射CD”批的100件产品单元
测定实施剂量并将测定的最大剂量标定为DD DD"可在D”的基础上有十1.0kGy或十10%的变化,取其中较大值
如果产品得到的最大剂量和最 低剂量的算术平均值小于D”的90%,则该验证剂量试验可用cD”批的另外100个产品单元重做
如 果产品得到的最大剂量和最低剂量的算术平均值小于D”的90%,且无菌试验的结果是可接受的,验证 剂量试验不必重复
8.3.4.2根据IsO11737-2见5.4.1)对产品单元独立实施无菌试验并记录阳性试验数
定义阳性数 为CD" 8.3.5步骤4;结果的考虑 从本试验得到首次无阳性的剂量(FNP): a)如果cD'<2，FNP=DD b)如果2
GB18280.2一2015/Iso11137-2;2006 VD方法25kGy或15kGy作为灭菌剂量的证实 9.1原理 从操作上看,证实选定的灭菌剂量的方法类似于剂量设定方法1(见第7章),需要测定生物负载和 完成验证剂量试验
在实施证实中,灭菌前存在于产品中的生物负载的辐射抗力低于微生物群体的最大辐射抗力是取 得sAL10-"灭菌剂量的前提
以sAL10-'的剂量作为验证剂量辐照10件产品
剂量(最大验证剂 量,VD.)既体现了生物负载水平的特点又体现了与之相连的最大抗力特点
在建立特别生物负载水 平的最大抗力中,需计算sDR各个成分的抗力的变化见表3)
高抗力的sDR的成分对达到 sAL10-《有极大的作用,而高抗力的sDR的成分是定义最大抗力的依据,这是证实试验的基础
因 1p 此,同方法1一样,使用sDR的保守水平,见Kowalsik和Tallentirel999 Kowalsik\Aoshuang和 Talentire,2000;Kowalsilk和Talentire,2003 在实践中,生物负载的确定是平均生物负载的结果
与这个生物负载相关的VD剂量可以从表 中读出
验证剂量试验依据这个剂量实施
10件产品单元或份额暴露于验证剂量,立即对每件样品逐 个地实施无菌试验,如果10个无菌试验中不超过一个阳性,预选择的灭菌剂量就被证实了 本部分给出的VDm方法是用于选择灭菌剂量25kGy和15kGy的
25kGy的方法可用于平均 生物负载小于或等于1000(见9.2或9.3)的产品
15kGy的方法仅用于平均生物负载<1.5(见9.4或 9.5和表10)的产品
15kGy的VD,方法提供了方法1之外的另一种用于低生物负载产品建立灭菌 剂量的方法
为了区别这两种方法,将验证剂量值与VD,联用,在VD,的上角写上剂量25或15， 即:VD和VD" 注:查看表9中的VDm中各种平均生物负载变化水平,可看到生物负载水平与VDm值之间的变化关系,随着生 物负载增加到80,VD值如预测逐渐增加
然而,在生物负载到达80时,VD”值最高,对于再增加的生物 负载,相应的VDm下降
在VD中(见表10),也可见生物负载增加而D"值下降
这是由于VDm方法 与方法1有同样的保守度的必然结果
9.2多生产批使用VD”的程序 9.2.1总则 9.2.1.1这个方法仅用于平均生物负载1000的产品
9.2.1.2使用VD”,产品的平均生物负载<0.9并使用完整产品.依照表9,平均生物负载大于0.9时 可以使用sIP 9.2.1.3实施VD,“有以下5步
注;实例见1l.3.
9.2.2步骤1;获得产品样品 依据5.1,5.2和5.3,从3个独立的生产批的每一批至少选择10件产品单元
9.2.3步骤2;确定平均生物负载 9.2.3.1在测定生物负载中使用校正因子(见ISO11737-1)
9.2.3.2测定所选择产品单元中的每一件的生物负载并计算， a)3批产品中的每一批产品的平均生物负载(批平均); b) 选择的所有产品单元中的每一件的平均生物负载(总平均生物负载》. 21
GB18280.2一2015/ISO11137-22006 注:生物负载一般通过确定单个产品单元得到,但当生物负载低(例如<10)时,将10件产品单元合在一起确定生 物负载是可接受的
这个指导方法不用于有产品份额的产品上,有产品份额的产品应选择大一些的产品份额
比较3个批平均与总平均生物负载,确定是否有任何一个批平均大于总平均生物负载的两倍 9.2.3.3 或多倍 9.2.4 步骤3.获得vD” 用下述条件之一从表9中获得一个VDm a)如果一个或多个批平均>2×总平均生物负载,取最高批平均 b) 如果每一批的批平均<2×总平均生物负载,取总平均值
当sIP=1.0,如果表9中没有要查的平均生物负载,使用表中平均生物负载值最近的且大于计算的 生物负载的值
当sIP<1.0,用sIP平均生物负载除以sIP得到完整产品的生物负载
如果表9中没有给出计算 的平均生物负载,使用表中最近的且大于计算的平均生物负载的值,查找SIP=1.0VD”值和相关的 减少因子
注:平均生物负载0.9(见9.2.1.2)的产品不允许使用SIP<1.0
表9平均生物负载<1000的VD益和sI剂量减少因子 sIP=1.0 sIP=1.0 SIP剂量 SIP剂量 平均生物负载 VD 减少因子 平均生物负载 VDm 减少因子 kGy kGv k(Gy kG S0.1 0.0 n/a" 3.5 5,9 3.82 0.15 0.9 n/a 4.0 6.1 3.79 4.5 3.76 0.20 1.4 n/a” 6,2 0.25 5.0 l.8 n/a” 6.3 3.73 0.30 2.2 5.5 6.5 3.71 n/a 0.35 2.5 6.0 6.6 3.69 n/a" n/a" 6.5 6.7 3.67 0.40 2.7 0.45 2.9 n/a" 7.0 6.7" 3.65 0.50 3.1 n/a” 7.5 6.8 3.64 0.60 3.4 n/a 8,0 6,9 3.62 7.0 0.70 3.61 3.6 n/a” 8.5 0.80 9.0 3.59 3.8 7.0 n/a 0,.90 4.0 9.5 3.58 7.1 n/a 1.0 4.2 4.17 10 7.l 3.57 m 1.5 4.8 4.05 7.2 3.55 2.0 5.2 3.97 12 7.3 3.53 2.5 5.5 3.91 13 7.4 3.51 7.5 5.7 3.86 14 3.50 3.0 22
GB18280.2一2015/ISO11137-2:2006 表9(续 SIP=1.0 SIP=1.0 SIP剂量 SIP剂量 平均生物负载 VD. 减少因子 平均生物负载 VD. 减少因子 kGy kGy kGy kGy 15 7.6 3.48 160 8.8 2.76 l6 7.6 3.47 170 8.8 2.72 17 7.7 3.46 180 8.8 2.69 2.67 18 7.8 3.45 190 8.7 19 7.8 3.43 200 8,7 2.64 7.9 220 8.7 20 3.42 2.60 8.0 3,4o 240 8.6 2.56 2 8.6 2.52 24 8.1 3.39 260 26 8.l 3.37 280 8.6 2.49 28 8.2 3.36 300 8.6 2.46 30 8.3 3.34 325 8.5 2.43 35 8.4 3.31 350 8.5 2.40 8.6 3.29 375 2.37 8.5 40 45 8.7 3.27 400 2.34 8.4 5o 8.8 3.25 425 8.4 2.32 55 8.9 3.23 450 8,4 2.30 6o 8.9 3.21 475 8,4 2.28 65 9.0 3.20 500 8,4 2.26 2.24 70 9.1 3,.19 525 8,3 75 550 .17 9.1 2.22 8,3 8o 9.2 3.15 575 8.3 2.21 85 9.1 3.11 600 8.3 2.19 8.3 2.16 90 9.1 3.08 650 95 9.1 3.05 700 8.2 2.14 100 9.0 3.01 750 8.2 2.12 110 9.0 2.96 800 8,2 2.09 120 9.0 2.91 850 8 2.07 2.05 130 8.9 2.86 8. 900 140 8.9 2.83 950 8.1 2.04 150 8.9 2.79 1000 8.l 2.02 注:如果VD,=0.0kGy,产品未照
不适用;平均生物负载S0,9,全部产品(SIP=1.0)被使用,因此SIP剂量减少因子未给出
23
GB18280.2一2015/ISO11137-22006 使用式(10)计算sIPVDF(见Kowalski和Tallentire2003Ia): SIPVD=(SIP=1.0VD,码)十(SIP剂量减少因子×lgSIP) l0) 9.2.5步骤4完成验证剂量实验 9.2.5.1从单一生产批中选择10件产品
实施步骤4需要的10件可以从生物负载检测的3批中选一 批,也可以选能够代表常规生产水平的第4批产品
选择产品批应考虑产品支持微生物生长的能力
9.2.5.2用从表9中得到的验证剂量或用式(10)计算出的VD值,哪个适合就用哪个,辐照10件产 品单元,确定剂量
产品单元获得的最高剂量不能超过VD值的10%
如果最大和最小剂量的算 术平均值
GB18280.2一2015/ISO11137-2:2006 剂量试验需要重复
如果平均剂量
医疗保健产品灭菌辐射第2部分：建立灭菌剂量GB18280.2-2015
GB18280.2-2015是国家卫生计生委发布的医疗保健产品灭菌辐射标准，其中主要包括医疗保健产品灭菌剂量的建立和验证等方面的内容。
灭菌剂量是指灭菌过程中所需要的辐射剂量，它是确保灭菌效果可靠的关键因素之一。GB18280.2-2015规定了医疗保健产品灭菌剂量的建立方法，以确保灭菌效果符合要求。
根据GB18280.2-2015的要求，在建立灭菌剂量之前，需要对医疗保健产品进行分类，以确定灭菌剂量的范围和方法。此外，还需要确定灭菌剂量计算公式，并进行验证。
在灭菌剂量的建立过程中，需要考虑多种因素，如灭菌器械的性能、灭菌剂量的分布情况、灭菌物品的性质等。这些因素都会直接影响灭菌剂量的选择和灭菌效果的可靠性。
除了灭菌剂量的建立，GB18280.2-2015还规定了灭菌剂量的验证方法。这是为了确保每次灭菌过程都符合要求，达到可靠的灭菌效果。在灭菌剂量的验证过程中，需要对灭菌剂量计算公式、辐射源、灭菌设备等进行验证和确认。
总之，GB18280.2-2015对医疗保健产品灭菌剂量的建立和验证提出了严格要求，这有助于确保医疗保健产品灭菌辐射过程的可靠性和安全性。
