化学品性质(Q)SAR模型的验证指南卫生毒理性质

化学品性质(Q)SAR模型的验证指南卫生毒理性质

国家标准 GB/T24779一2009 化学品性质(Q)SAR模型的验证指南 卫生毒理性质 GuidanceonthevalidationofQ)SARmodelsforehemicals properties -Healtheffeets 2009-12-15发布 2010-07-01实施 国家质量监督检验检疫总局 发布 国家标准化管蹬委员会国家标准
GB/T24779一2009 前 言 本标准参考采用经济合作与发展组织(OECD)指南文件ENV/JM/MONO(2007)2《定量)结构 活性关系[(Q)sAR]模型的验证的指南文件英文版),其有关的技术内容与上述文件完全一致 本标准附录A为资料性附录 本标准由全国危险化学品管理标准化技术委员会(SAC/TC251)提出并归口 本标准负责起草单位;国家质检总局进出口化学品安全研究中心 本标准参加起草单位:检验检疫科学研究院、湖北出人境检验检疫局、中化化工标准化研究所、 江苏出人境检验检疫局 本标准主要起草人:程艳,陈会明李啼、宋乃宁周新、崔海容、郭坚 本标准系首次发布
GB/T24779一2009 引 言 欧盟于2007年6月1日立法通过《化学品的注册、评估、授权和限制法规》以下简称REACH法 规),并于2008年6月1日正式实施 该法规实施以后对进人欧盟市场上的化学品进行统一管理 我 国为应对欧盟REACH法规,制定了化学品安全系列标准,等同转化了欧盟REACH法规的相关技术 内容 欧盟REACH法规和联合国《全球化学品统一分类和标签制度GHS)为了减少动物试验,明确规 定了Q)SAR模型预测方法在特定情况下可用于化学品性质的预测 本标准是为了应对欧盟REACH法规在技术指标上参考采用了OECD指南文件ENV/JM/ MONo(2007)2《(定量)结构-话性关系[(Q)sA模型的验证的指南文件英文版)和REACH技术法 规EUR21866EN2005《(定量)结构-活性关系的特征:初步指南(英文版),并且其有关的技术内容与 上述文件完全一致,建立了化学品卫生毒理性质(Q)SAR模型的验证指南
GB/T24779一2009 化学品性质(Q)SAR模型的验证指南 卫生毒理性质 范围 本标准规定了化学品卫生毒理性质(Q)sAR模型的验证指南 本标准适用于现有的以及将来开发的各种(Q)sAR模型 术语和定义 下列术语和定义适用于本标准 2.1 分子描述符 moleculardescriptor 分子的结构或物理化学性质,或者能够代表分子特殊性质的分子结构的一部分,被用作(Q)sAR 模型的独立变量 终点endpoint 能被测量因而能被模型化的任何物理化学的、生物的或者环境的效应 2. 3 应用范围(AD)applieabilitydomain 模型在给定的可靠性条件下,对化学品性质进行预测时的响应和化学结构的空间范围 运算算法algorithm 从化学品的结构和/或物理化学性质的信息来预测终点的方法和过程 2.5 建模集trainingset 用来建立.(Q)SAR模型的化合物,能从中得到有关化合物的测量性质或效应 2.6 测试集 testset 测试集与建模集相对应,是指不包含在建模集中的一系列化合物,被用于对Q)SAR模型的预测 能力进行评价 验证原则 3.1确定的终点 3.2明确的运算算法; 3 3 确定的应用范围 3.4对符合度、适用度和预测能力的合适的评价 3.5如果可能,提供机制解释 验证原则阐述 确定的终点 4.1.1在采用(Q)SAR模型对化学品卫生毒理性质进行预测时,常用的终点为卫生毒理学参数,包括
GB/T24779一2009 半数致死剂量(LDm) 无可见有害作用水平(NOAEL),急性毒性、皮肤刺激性、皮肤腐蚀性、眼刺激 性、眼腐蚀性、皮肤过敏性、染色体型畸变、神经毒性、细胞存活率、光毒性等 在采用(Q)sAR模型对化学品卫生毒理性质进行预测时,常用的分子描述符包括正辛醉/水分 4.1.2 配系数,疏水性,亲电性,电荷性、拓扑结构等 4.1.3一个确定的终点至少包含以下因素 a)产生建模集数据的详细信息 b测试方案的不同不会导致终点数值的明显不同 测试方案内部因素的不同不会导致结果的不同 c d Q)SAR预测的化学品对象的范围包含在测试方案的化学品对象范围内; Q)sAR预测的终点与测试方案的终点相同 e 科学定义的终点能够反映化学品结构间的不同 4.2明确的运算算法 当评价Q)SAR预测模型的运算算法时,需要考虑下列因素 a)终点数值和描述符数值的数据集 b)对描述符的来源和测量的说明; 对测试集和建模集的描述,并对异常点的剔除说明理由; c) 对数学模型进行描述; d e)对模型运行进行描述的统计学参数; 构成(Q)SAR预测模型的参数以及参数数值 确定的应用范围 4.3.1在(Q)SAR预测模型的适用广度和预测结果的可靠性之间存在着平衡;模型的适用范围越广 泛,预测结果的整体可靠性越低 4.3.2 Q)sAR模型的应用范围需要考虑以下因素 a)建立与应用范围相关联的可信度范围 D) 建立对应用范围的限制方法; c 评价应用范围的限制方法,以更好地理解其长处、局限性和适用性; d)将应用范围限制方法与传统的统计学方法联合应用 对符合度,适用度和预测能力的合适的评价 4.4.1模型应具有统计学意义,许多统计学方法都能用来评价(Q)sAR模型的符合度,适用度和预测 能力,并对模型运行进行评价 2 4.4. -个具有高度统计学可执行意义的模型包括以下一个或几个特征 a)当采用最少数量的变量时,具有最高的可能的预测能力; b)预测变量之间的关联很小 个具有低的统计学可执行意义的模型包括以下一个或几个特征 4.4.3 a)缺乏一个或多个相关变量,如:没有足够的拟合能力; b) 在拟合度和预测能力之间具有显著差别 c 个或多个噪声)变量偶尔会与响应相关 d)预测变量之间有高度的相关性 如果可能提供机制解释 鼓励在对(Q)sAR模型验证过程中寻找出机制解释,能够增加对于统计有效性和应用范围的 理解 验证的报告格式 5 Q)sAR模型验证的报告格式是构建和总结模型重要信息的框架,包括
GB/T24779一2009 模型的来源 a D) 模型的类型; c 模型的验证; d)可能的模型应用,等 5.2附录A给出了化学品卫生毒理性质的(Q)SAR模型的验证指南示例
GB/T24779一2009 附 录A 资料性附录 化学品卫生毒理性质的(Q)SAR模型的验证指南示例 A.1模型说明 采用DerekVersionNo9模型预测化学物质的皮肤过敏性 A.2模型验证报告(见表A.1) 表A.1采用erekVersionNo9模型预测化学物质的皮肤过敏性的验证报告总结 验证原则 模型信息 是/否 模型预测目标明确,针对化学品的理化、毒性或生态毒性终点有明确要求 是 模型预测目标与特定的测试方法或技术对应 是 确定的终点 影响试验以及预测的重要因素,如性别、种群、温度、暴露时间、测试方案等 否(这里是定性 终点测试单位 预测)》 对物质结构的明确描述,尤其是取代基团 是 b 明确的运 算算法 2 涉及到定量预测时,对于物料平衡的明确描述 不适用 对于应用的限制性,如考虑到化学物质的结构时,需要包括在内和/或排除 是 在外的化学物质的说明 对化学物质结构与性质相关规则的描述 确定的应 用范围 3 涉及到定量预测时,分别针对描述型变量或响应型变量的、包括在内或者 不适用 排除在外的规则 针对模型预测的终点数值,化学品描述符数值在建模集中分布的说明 不适用 对于给定的建模集的详细描述,包括;建模集中分子结构的数目、化学名 称,分子结构CAs号、描述型或者响应型变量的数据、建模集数据质量 是 分析 用来建立模型的数据是否来自于经过处理的原始测试数据(如平行样的平 不适用 均值) 如果是,则需要提供原始数据以及处理过程 d 对符合度、 3 对用来选择描述符的方法的解释,包括用来选择原始描述符的方法,考虑 适用度和 的原始描述符的数目,从较大范围的原始描述符选集中筛选出较小范围的 是 预测能力 最终描述符的方法,包含在模型中的最终描述符的数目 的合适的 对用来建立模型的统计学方法的描述,包括使用的软件包的细节,以及在 评价 部分适用 此统计学方法下,模型是否已经独立的被确认过 基于建模集的对模型的符合度的基本统计,例如标准偏差的计算等 部分适用 5 有否进行交叉验证或者重组,如果已有进行,那么所采用的具体方法的描述 不适用 针对建模集质量和/或已知的响应型变量,对模型的内部运行性的评价 不适用 模型是否已经采用独立于建模集的测试集验证过 不适用
GB/T24779一2009 表A.1续) 验证原则 模型信息 是/否 9 如果已经对模型进行了测试集的外部验证,那么需要提供对于测试集的详 细描述,包括;测试集中分子结构的数目.化学名称、分子结构.cAs号,所部分适用 有描述型变量的数据、所有响应型变量的数据、测试数据的质量等 d)对符合度、 适用度和 如果已经对模显进行T 10 了测试集的外部验证,那么需要提供用来选择测试 预测能力 结构的方法的解释,包括测试集所代表的模型的应用范围的界定,外部集 是,但未与以往 的合适的 是否足够大能够代表建模集数据集,用来评估模型的预测能力的统计学 确认的定量原 评价 模型的预测能力的统计学分析,考虑到 方法的说明包括使用的软件包 则进行比较 建模集和测试集的质量和/或已知的响应型变量时模型的预测能力的评 价,模型的预测 测能力与写以往确认的定是原则的比较 1 针对分子结构的特性描述例如分子的亲核性或亲电性的描述,或者受体 是 结合区域的描述 涉及到定量时,与已知的(生物)活性机制相关的描述符的物理化学性质解释 不适用 可能的机制 支持机制解释的参考文献 解释 模型机制的优先性(例如在建模前,保证原始建模集结构和/或描述符选自 符合预先定义的作用机制)或者从属性(例如在建模后,再解释建模集结构 是 和/或描述符)的说明 A.3模型验证结论 根据以上验证报告总结,Derek模型能用来预测筛选可能具有皮肤过敏性的化学物质,以及用来解 释化学物质潜在过敏性的可能机制