化学品水生环境危害分类指导第6部分：定量结构活性关系（QSAR）

化学品水生环境危害分类指导第6部分：定量结构活性关系（QSAR）

国家标准 GB/36700.62018 化学品水生环境危害分类指导 第6部分:定量结构活性关系(QSAR) Chemieals一Guidaneeonhazardelassifieationtotheaquaticenvironment Part6:Qantitativestructure-activityrelationship(QSAR 2018-09-17发布 2019-04-01实施 国家市场监督管理总局 发布 币国国家标准化管理委员会国家标准
GB;/T36700.6一2018 前 言 GB/T36700《化学品水生环境危害分类指导》分为以下8个部分 第1部分:导言; 第2部分;统一分类方法; 第3部分:水生毒性; 第4部分:降解 第5部分:生物富集; 第6部分:定量结构活性关系(QsAR); 第7部分;金属和金属化合物分类; 第8部分;金属和金属化合物在水介质中的转化/溶解指导 本部分为GB/T36700的第6部分 本部分按照GB/T1.l2009给出的规则起草 本部分由全国危险化学品管理标准化技术委员会(sAc/TC251)提出并归口 本部分起草单位安徽出人境检验检疫局、环境保护部固体废物与化学品管理技术 中心.常州出人境检验检疫局,化工经济技术发展中心、上海化工研究院有限公司 华峰集团有限公司、北京国石安康科技有限公司、清华大学、江阴澄星日化有限公司 本部分主要起草人;温劲松、卢玲,汪蓉、季汝武、张蕾、卞学东、田宇、王馨晨、孙昊、膝晓明、曹梦然、 贺少鹏、黄俊、王斌
GB;/T36700.6一2018 化学品水生环境危害分类指导 第6部分定量结构活性关系(QSAR 范围 GB/T36700的本部分规定了化学品对水生环境危害分类涉及定量结构活性关系QSAR)方法使 用中导致危险低估的试验因素、模型选择、使用 本部分适用于化学品水生环境危害分类涉及QsAR使用的指导 规范性引用文件 下列文件对于本文件的应用是必不可少的 凡是注日期的引用文件,仅注日期的版本适用于本文 凡是不注日期的引用文件,其最新版本(包括所有的修改单)适用于本文件 件 GB/T21853化学品分配系数(正辛醇-水摇瓶法试验 杂项危险物质和物品分类试验方法正辛醉水分配系数 GB/T29882 GB300.28化学品分类和标签规范第28部分;对水生环境的危害 术语和定义、缩略语 3.1术语和定义 GB30000.28界定的以及下列术语和定义适用于本文件 3.1.1 过剩毒性 toxieitsy eXceSS 物质表现出的超过预测值的毒性 3.2缩略语 下列缩略语适用于本文件 BCF:生物富集系数(Bioconcentrationfactor -octanolwaterpartitioncoeffieient K;正辛醇-水分配系数(n relationship LFER:线性自由能关系(Linearfree-energy QSAR;定量结构活性关系(Quantitativestruectureactivityrelationship 导致危险低估的试验因素 41非电解性物质 除非是试验因素导致测试结果偏小,否则一些非电解性物质的毒性比QsAR预测值更大 这些试 验因素,例如容易在试验过程中挥发的碳氢化合物,以及强疏水性化合物在急性毒性试验中由于试验时 间不足难以使水相浓度(水族箱试验溶液)与产生麻醉效应的内疏水性位点浓度之间达到稳定状态 只 要在试验时间内能建立这种平衡,则低反应性非电解性物质的lgK.与lgC关系曲线为线性关系 此
GB/T36700.6一2018 外,平衡建立时,可观察到最具毒性的化学物质有最大的lIgK值并与lgC呈现双线性关系 4.2水溶解度 如果产生毒性效应所需的浓度高于化合物的水溶解度,化合物即使在水中饱和,也难以观察到有毒 性效应 预测出现毒性的浓度接近水溶解度的化合物,如果试验时间不足以达到平衡分配,也不会表现 出毒性效应 对于表面活性物质,当预测出现毒性的浓度超过临界胶束浓度,也会观察到类似的临界 值 在试验条件下,这些化合物单独进行测试时不显示毒性,但它们对混合物的毒性仍存在贡献 对于 具有相同lgK值的化合物,水溶解度的差异反映了熔化熔(与熔点相关)之间的差异 5 模型选择 5.1预测未经试验的化学品毒性或生物利用度时,应使用适当的QSAR模型 除了仅通过与化学品 结构类似物质得到的模型外,QsAR模型的预测可靠性会随着化学结构复杂程度的增加而降低 采用 化学品结构类似物质得到的QSAR模型外常用于药物研发领域,并且通过内插法而非外推法进行预 测 例如， (96h)试验数据时,能可靠地预测n l,当有乙醇、正丁醉,正己醉和正王醇的黑头软口鲸1c 丙醇和n-皮醉的终点指标 若采用前述数据对甲醉进行预测时,由于碳原子数少于前述任何一种化学 品,因此应采用外推法进行预测 通常,这类同系物的第一个成员的性质最为反常,不能利用其他成员 的数据进行预测 预测支链醇毒性时,也可能是不合理的外推,以至于在特定终点,毒性与产生的代谢 物有关,而不是与母体化合物有关 此外,如果毒性被特定的受体结合机理所控制,即使化学结构有微 小变化时也可能表现出显著效应 5.2决定QSAR模型预测有效性的,是为推导特定终点指标而使用的各类化合物在共同分子机制中 起作用的程度 多数情况下.QsAR模型只是一种相关性模型,不能完全代表这样的机理模型 真正 有效的机理模型应来自于一系列完全通过共同分子机制起作用的化学物质,并可使用具有单个或多个 参数的方程进行描述 这些与 个或多个作用机理直接相关的参数,通称为分子描述符 许多被普遍 使用的分子描述符,往往并没有相应的物理解释 对于相关性模型,预测可靠性会随着被定义范围的缩 小而提高 例如,可以使用仅基于lgK参数得到的QsAR模型,预测 种“新的”与丙烯酸盐反应活 性类似的亲电体毒性 再例如,含有双键或三键结构(丙烯基或炔丙基)并可与羚基产生共轭效应的伯 醇和仲醇,其毒性比用饱和醇构建的模型的预测结果更大 这是由于普遍存在的乙醇脱氢酶对a、子不 饱和醛和酮产生代谢活化作用,使得这些不饱和醛和酮通过！ Michael受体机理,起到亲电体的作用 因 此,当存在乙醇脱氢酶抑制剂时,这类化合物的作用如饱和醇类 不会表现出过剩毒性 5.3在同系物范围以外使用QSAR模型的情况更为复杂 例如,对于简单结构的苯系衍生物,可认为 氯苯化合物为同系物 二氯代苯的三种同分异构体毒性没有显著差别,因此建立在其中一种异构体试 验数据基础上的氧苯化合物QsAR模型是合适的 由于苯环上羚基负电荷的共振稳定性,苯酚成为离 子型的酸性化合物,因而不具有麻醉效应 若在苯酚中增加吸电子取代基(如氧原子),会使这些化合物 如灭草剂地乐酚)作为氧化磷酸化去耦剂的作用有所改变 在对 -种未经试验的化合物进行预测时 对官能团的化学反应特性,以及它们之间的相互作用,都应进行详细研究,并查阅相关文献 例如,醛基 被取代后,可与氨基(如赖氨酸中的e-氨基)形成希夫碱,由于存在亲电子效应从而导致毒性增加 类似 的,茉型氯化物作为亲电体可与筑基形成共价加合物 5.4 鉴于上述种种限制,除非待试化合物本身有机理信息可供使用,否则应将QSAR模型作为确定试 验优先顺序的手段,而不是直接作为试验替代手段使用 在已知环境排放和环境暴露的条件下,仍无法 作出预测时,应启动试验或构建新的QsAR模型 QSAR模型可以通过对一组数据的统计分析,比如 回归分析得到 可优先尝试使用最广泛的lgK分子描述符 5.5要得出基于机理的QsAR模型,应理解分子作用机理或作出理论假设,以确定哪些参数可以模拟
GB;/T36700.6一2018 这些机理 应注意这与毒性作用模式的假设不同,它与生物/生理反应有关,与分子机理无关 使用 6.1固有特性的影响 物质的下列固有特性与水生环境危害分类相关 正辛醇-水分配系数lgKm a b 生物富集系数BCF 降解性-非生物降解和生物降解 c 对鱼类、涵类和藻类的急性水生毒性 d 对鱼类和蚤类的慢性毒性 试验条件的影响 QSAR模型主要用于为进行分类补充缺少的数据,有效的试验数据总是优于预测数据 现有 QsAR模型的可靠性和适用范围存在很大差别,预测不同的终点指标应使用不同的条件 如果待试验 化合物属于QsAR模型预测可靠性高的种类或结构类型,也可将预测结果与试验数据进行比较以检 验某些试验条件的合理性(如挥发,试验时间不够以致未能达到平衡状态,以及水溶解度临界值) 这些 试验条件往往会导致物质的分类结果低于其实际毒性 6.3模型差异性的影响 如有两个以上QsAR模型适用时,应将不同的预测结果与测定结果进行比较 如果颜测结果不存 在差异,这有助于提高预测的有效性,但需要注意这些模型的开发可能都是利用类似化合物的数据和类 似的统计方法 如果预测结果存在很大差异,则应进行进一步检验 此外,也存在没有任何一种QSAR 模型适用的可能性 使用QSAR模型时,应首先确定待预测的化学物质,与构建预测模型的化学物质 的结构和特性是否类似 如果用于构建QsAR模型数据集中含有与待预测化学物质类似的物质,则应 对该化合物的测定值与模型预测值进行比较,若与预测模型高度吻合,则这可能就是最可靠的模型 同 样,若模型中如果没有任何一种类似物质的试验数据,则应进行试验 6.4正辛醇-水分配系数(K 6.4.1根据化学结构预测lgK值,可使用CL.OGP,LOGKOw,SPARC等成熟的计算机程序模型,如 等 CLOGP和LOGKOw程序模型基于基群贡献累加算法,而sPARC程序模型基于化学结构算法 对可在水中发生水解或其他化学反应的化合物,应谨慎使用这些方法,尤其是在解释水生毒性试验数据 时应考虑到这些转变 通常,只有SPARC程序模型可用于无机或有机金属化合物 在预测表面活性 化合物、赘合物和混合物的lgK或水生毒性时,还应采用专用计算机程序 6.4.2离子态和非离子态的五氯苯酚及类似化合物的lgK值均可通过计算获得 对某些活性分子 如三氧甲苯),也可计算得到,但同时也应考虑反应性及后续的水解性 此外,对于离子态的苯酚,pK 是第二个参数 在计算有机金属化合物lgK值时,应谨慎使用特定模型,因为有些化合物在水中确实 以离子态存在 6.4.3某些亲脂性极高的化合物,采用GB/T21853摇瓶法测定的lgK数值可达到66.5,使用 GB/T29882缓慢搅拌法时,lgK值可向上扩展至8左右 即使外推到这些方法所能测定的范围以 外计算机程序也被认为是有用的 如果Qs.AR毒性模型是采用较低IK.值的化学物质构建得到 的,那么预测本身也是一种外推,因此在计算生物富集效应时,lgK在高值区域会变成非线性关系
GB/T36700.6一2018 对于lgK值较低的化合物,基群贡献算法也可使用,但对于危害评估并非有效 因为这类物质,特别 是lgK值是负数的物质,亲脂性分配即使有也很少,这些物质会通过渗透效应产生毒性 6.5生物富集系数BCF 6.5.1应优先使用试验确定的BCF数据进行分类 试验应符合试验周期要求,使用纯净物在水溶解度 范围内的试验浓度进行试验,以使水中和鱼组织内的化合物浓度达到稳态平衡 此外,在长时间的生物 富集试验中,BCF与gK的相关关系会拉平并最终减小 自然条件下,强亲脂性化学物质在生物体 内积累有食物摄取和水中摄取两种方式 当lgK~6时,应考虑食物摄取方式,否则lgK值会与 QSAR模型一起用作预测生物蓄积潜力的手段 QsAR模型的预测偏差往往反映了化学物质在鱼体 内新陈代谢程度的差异 这也是某些化学物质,例如邻苯二甲酸盐,在生物体内的富集显著低于预测值 的原因 此外,将BCF预测值与使用放射性同位素标记法得到的检测值进行比较时,应小心谨慎,所得 检测值可能是母体化合物与代谢物的混合物 6.5.2应优先使用试验得到的gK值 但大于5.5的GB/T21853摇瓶法lgK测定值并不可靠 应使用计算值平均数或利用GB/T29882缓慢搅拌法重新测定这些数据 如有理由怀疑测定数据的准 确性,则应使用gK.计算值 6.6可降解性- -非生物和生物降解 用于水相中非生物降解的Qs.AR模型,被定义为描述特定化学物质作用机理的线性自由能关系 LFER) 例如,对不同芳香环取代基的节型氯化物,如果能得到取代基的相关参数,则用于模拟水解 过程的LFER模型非常可靠 光降解,也就是与紫外反应生成活性组分,可从空气中的估计值外推得 到 虽然这些非生物过程通常不能导致有机化合物的完全降解,但通常是重要的起点,也可作为速率限 值 用于计算生物降解的QsAR模型,要么是针对具体化合物的,或是类似BIoDEG计算机程序模型 的基群贡献模型 特定化合物专用模型的应用范围极为有限,而基群贡献模型的应用范围虽然更宽,但 也仅限于含有与模型结构类似的化合物 研究表明,基群贡献模型作出的生物降解预测,可用于预测 “不可快速生物降解”,与水生危害分类“不可快速降解”相关 鱼类、温类和藻类的急性水生毒性 6.7 在没有检测到有亲电性、亲电前体或特殊的机理官能团存在时,利用gK值预测非反应性、非电 解性有机化学物质的急性水生毒性(基线毒性)非常可靠 但对于特定毒物来说,预先选择适当QsAR 模型时仍然存在问题 目前还缺乏简单明了的作用模式鉴定标准,在选择适用模型时,需要专家根据经 验作出判断 如果使用的是一种不合适的QsAR模型,可能导致相差几个数量级的错误预测,而就基 线毒性来说,预测的毒性会偏小,而不是偏大 6.8鱼类和蚤类的长期毒性 不应将鱼类和蚤类的慢性毒性计算值,用于推翻建立在急性毒性试验基础上的分类结果 目前只 有几种验证后的模型可用于计算鱼类和蚤类的长期毒性,这些模型仅以lgK相关关系为基础,应用仅 限于非反应性、非电解性有机化合物,不适用长期暴露条件下、具有特殊作用模式的化学物质 慢性毒 性值的预测可靠性取决于能否正确地识别非特异性和特异性慢性毒性机理;否则,预测结果将会出现较 大偏差 对于许多化合物来说,在慢性毒性试验中过剩毒性与急性试验中过剩毒性之间存在相关关系
GB;/T36700.6?2018 ο Boethling,R.S.,Howard,P.M.,Meylan,w.M.Siteler,w.M.,Beauman,J.A.,andTirado,N. rateofaerobic .Envir.Sci 994.Groupcontmi ribution methodforpredietingprobablityand biodegnadaion Technol.,28,459-465 terminationofoctanol/water DeBruijn,J.Busser,F.,Seinen,w.,andHermens,J.1989,Det 1obic ethod,Environ.Tox partitioncoeffieientsforhydrophe organiechemiealswiththeslow -stirringme' icol.Chem.,8,499-512. [3ECETOC1998.QSARsintheAssessmentoftheEnvironmentalFateandEffectsofChemi cals,TechnicalreportNo74. [4]Hanseeh,C.andA.Leo1995.ExploringQsAR.AmerieanChemicalSociety Hilal,S.H.,L.A.CarreiraandS.Ww.Karickhof1994.QuantitativeTreatmentsofSolute/sol [5 ventInteractions,TheoreticalandComputationalChemistry,Vol.l,291-353,ElsevierScience. [6 Howard,P.H.,Bo ,Boethling,R.S,Stiteler,W.M.,Meylan,W.M.,Hueber,A.E.,Beaumen,J.A andLarosche,M.E.1992.Predictivemodelforaerobicbiodegradationdevelopedfromaileofevaluated biodegradationdata.Envir.Toxicol.Chem.11,593-603. Howard,P.andMeylan,W.M.1992.BiodegradationProbabilityProgram,Version3,Syracuse ResearchCorp.,NY Langenberg,J.H.,Peijnenburg,W.J.G,M.andRorije,E.1996.Ontheusefulnessandreliabilityofex [8 istingQsARsforriskassessmentandprioritysetting.SARQsAREnviron.Res.,5,1-16. L9 R.L.Iipnick1986.CharlesErnestOverton:Narcosisstudiesandacontributiontogeneral pharmacology.TrendsPharmacol.Sci.,7,161-164. [l01R.lLipnick1989.HansHorstMeyerandthelipoidtheoryofnarcosis,TrendsPharmacol Sci.,10(7July,265-269;Erratum:1l Jan1990),p.44. [11]RL.Lipnick1989.Narcosis,electrophile,andproelectrophiletoxieitymechanisms.Applicationof SARandQSAR.Environ.Ioxicol Chem.,8,l-12. [12]R.L.Lipnick1990.Narcosis:FundamentalandBaselineToxieityMechanismforNonelectro lyteOrganicChemicals.In: KarcherandJ.Devillerseds.PracticalApplicationsofQuantitative EnvironmentalChenmistryandToxicology,KuwerAca Structure-ActivityRelationships in demicPublishers,Dordrecht,TheNetherlandsPp.129-l44. [13]R.L.Lpniek(ed.)1991.CharlesErnestOerton.SstudiesofNarcosisandaContributionto wood GeneralPharmacology;Chapmanm Library-MuseumofAnesthesiology. and Hall,londonand [[14]R,LLipnick 1991.Outliers;theiroriginanduseinthe dlassifieationofmoleularmecha" ismsortoxicity,Sci.Tot.Environ.,109/110131-153 [[15]R.LLipniek 1995.StruetureActivityReationships.In;:Fundamentalsof AgatieToxicology. .2nd Francis.London.609-655 cdition,(G.R.Rand.ced.),Taylor L.oonen,H.,Lindgren,F.,Hansen,B.,Karcher,w.,Nie 1.HHin iromatsu,K.,Takatsuki [[16] iemela,J. M.,Peijmenburg,w.,Rorije,E.,andstruis.J.1999.Predietion.ofbiodegrmdhabitityfromchemicalstre .,18.,1763-1768. testdata.Environ.Toxicol.Che ture:modelingofreadybiodegradation hem. [[17]Meylan,w.M.andPH.Howard1995.J.Pharm.Sci.,84,83-92. -Aetivity adation.OECDEnvironmentMon [18]OECD1993.Structure yRelationshipsforBiode iegraG ographNo.68OECD,Paris,France.
GB/T36700.6?2018 OECD1995,Environment EffectsAs- 197 MonogtaphsNo.92.GuidanceDocumentfor Aquatic sessment.OECD,Paris [20 F.Pedersen,H.Tyle,J.R.Niemela,B.Guttmann,LLander,andA.wedebrand(1995),Envi ronmentalHazardClassifieation;DataColeetionandInterpretationGuideforSubstancestobeEvalua tedforClassificationasDangerousfortheEnvironment,2ndEdition,TemaNord1995:581,Nordic CouneilofMinisters,Copenhagen,January USEPA1999.Development ChemicalCategoriesintheHPvChalenge Program http: /www.epa.gov/chemrtk/sarfinl.htm 22 USEPA2000,The -ActivityRelationships(SAR)intheHighProduetion VolumeChemicalsChallengeProgram,http: www.epa.gov/chemmrtk/sarfinl1.htm. [23USEPA2000b,ECOSAR,http: www.epa.gov/oppt/newchems/tools/2leeosar.htm. of [24 USEPA/EC1993.USEPAJointProject theEvaluation QuantitativeStructure ActivityRelationships,CommissionofEuropeanCommunities,FinalReport,July [251G.D.Veith,R.L.LipnickandC.L.Russom1989.Thetoxicityofacetylenicalcoholstothe fatheadminnow,Pimmephales romelas.Narcosisandproelectrophileactivation.Xenobiotica,19(5 prG 555-565.