GB/T35526-2017
化学品(抗)雄性性征短期筛选试验大鼠Hershberger生物检测法
Chemicals—Ashort-termscreeningassayfor(anti)androgenicproperties—Hershbergerbioassayinrats
- 中国标准分类号（CCS）A80
- 国际标准分类号（ICS）13.300;11.100
- 实施日期2018-07-01
- 文件格式PDF
- 文本页数10页
- 文件大小993.12KB
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化学品(抗)雄性性征短期筛选试验大鼠Hershberger生物检测法
国家标准 GB/T35526一2017 化学品(抗)雄性性征短期筛选试验 大鼠Hershberger生物检测法 Chemicals一Ashort-termsereeningassayforanti)androgenieproperties- HershbergerbioasSainrats 2017-12-29发布 2018-07-01实施 国家质量监督检验检疫总局 发布 国家标准化管理委员会国家标准
GB/35526一2017 前 言 本标准按照GB/T1.1一2009给出的规则起草
本标准与经济合作与发展组织(OECD)化学品测试方法NO.441《大鼠Hershberger生物检测 bioassay shorttermscreeningassayfor(anti) 抗)堆性性征短期筛选试验[Hershberger nratsA androgenicpropertiest]2009)技术内容一致
本标准由全国危险化学品管理标准化技术委员会(sAC/TC251)提出并归口
本标准起草单位:上海出人境检验检疫局、检验检疫科学研究院、复旦大学 本标准主要起草人:姚丽芳、陈俊水、蒋伟陈相、陈会明、张静、李蔚、缪文彬赵顾睛、郑华、郭春华
GB/T35526一2017 引 言 1998年.OEcD开始修订并发展检测和筛选内分泌干扰物的试验方法
上述活动之一就是发展了 大鼠Hershberger生物筛选试验方法
通过在医药工业使用几十年后,1962年,该方法首次被官方专 业委员会作为一种雄性激素化学品的标准筛选工具
2001年一2007年,Hershberger生物筛选试验进 行了大量的验证项目;包括方达背景资料研究、具体试验方法汇总,解剖技术的发展以及实验室内部和 实验室之间试验方法可靠性和重现性的验证研究
上述验证研究使用雄性激素参照物(丙酸睾丸酮 两种合成的雄性激素(醋酸去甲雄三烯醉酮和甲基睾丸素)抗雄性激素药物氟他胺),天然雄性激素合 成抑制剂(非那雄胺、几种弱抗雄性激素农药利谷隆、乙烯菌核利速克灵和pp'-DDE)和5a-还原酶 抑制剂非那雄胺)和两种阴性对照物 二硝基苯酚和壬基苯酚
本标准是长期生物鉴定试验和验证 试验的经验总结
Hershberger生物筛选试验是一种使用雄性生殖系统中有关组织的短期在体筛选方法
试验始于 20世纪30年代40年代的时候增加了雄性生殖系统中的雄性激素反应肌
20世纪60年代,使用标准 方法对700多种可能的雄性激素进行了评估
本标准是基于检测去势后的雄性大鼠体内五种雄性激素 依赖组织质量改变的一种筛选方法
本方法用于评估化学品类似雄性激素激动剂、雄性激素拈抗剂或 者5红-还原酶抑制剂的生物活性
五种雄性激素依赖组织为腹侧前列腺(VP)、精囊(SV)包括液体和 凝固腺)提肛肌-球海绵体肌复合体(L.AEC肌),成对的尿道球腺(cow)和龟头(GP)
在去势的雄性 大鼠中,受雄性激素的影响， -受试动物,使用雄性激素参照 物后五种组织的质量均发生增长,再使用雄性激素拮抗剂能使五种组织的质量均发生下降
三个阶段 的验证试验证实,Hershberger生物筛选试验的首选动物模型是去势的青春期前的雄性大鼠 生物筛选试验是 Hershber -种雄性激素受体激动剂、雄性激素拮抗剂和5a-还原酶抑制剂的筛 erger 选方法
作为提供单一的内分泌机理数据的体内筛选试验方法被包括在OECD内分泌干扰化学品的 测试和评估框架第3级中
本试验包含在内分泌干扰物体内和体外系列试验中,用于判断受试物是否 对内分泌系统产生潜在干扰作用,从而导致人类健康和环境的危害
考虑到动物福利,未经去势的刚断奶的雄性大鼠也可以作为Hershberger生物筛选的替代动物模 型
这种方法也通过验证,但是,微量的抗雄性激素验证研究中未经去势的刚断奶的雄性大鼠不能够产 生一致的响应
因此,本标准中并不包括这项试验的内容
作为雄性激素受体的配体,雄性激素受体激动剂和拈抗剂可分别激活或抑制受体控制的基因转录 此外,在一些雄性激素的靶组织中,某些化学品会抑制睾酮转化为更有活性的二氢睾酮(5a-还原酶抑制 剂)
这些物质有可能对生殖和发育产生不利影响
因此,需要迅速评估并评价化学品是否是雄性激素 受体激动剂、拈抗剂或5a-还原酶抑制剂
虽然通过受体结合、体外报告基因的转录激活效应检测到的 雄性激素配体对受体的亲和力与其产生危害有一定关系,但并不是潜在危害的决定性因素
其他因素 还包括进人体内之后的代谢活化、灭活、靶器官中的分布情况和体内的清除情况
这就需要在筛选化学 品的时候在相关的条件和暴露下进行
如果化学品的吸收一分布一代谢一清除(ADME已知,则体内 的评估就相对不重要一些
在雄性激素刺激下,去势的青春期前的雄性大鼠体内雄性激素依赖组织生 长迅速、明显
啃齿类动物,特别是大鼠,广泛用于毒性危害研究
因此,本试验中,使用去势的青春期 前的雄性大鼠和五种靶组织筛选雄性激素受体激动剂、拮抗剂和5a-还原酶抑制剂
本标准的可信性和重现性是通过OECD实验室内部和实验室间的比对验证了的
所有的雄性激 素和雄性激素拮抗剂的操作步骤均在本标准中体现
虽然在检测抗雄性激素的验证试验中,不同实验室使用的丙酸睾丸酮剂量有所区别,分别为
GB/35526一2017 0.2mg/(kgd)或0.4mg/kgd)皮下注射),但强抗雄性激素物质和弱抗雄性激素物质的检测结 果表示不同剂量的丙酸睾丸酮试验结果没有差别
但是,应明确丙酸睾丸酮的剂量不应该太高,以免影 响弱雄激素受体拮抗剂的作用,也不能太低,否则,即使没有雄性激素拮抗剂的情况下,雄性激素依赖组 织也不发生质量变化
单个雄性激素依赖组织的生长反应并不完全是由雄性激素引起的
即雄性激素激动剂之外的化合 物可能改变特定组织的质量
然而,几个组织同时发生反应,则证明雄性激素的特定反应机理
例如 高剂量的雌激素可以增加精囊的质量,但不会增加其他雄性激素依赖组织的质量
抗雄性激素化学品 既可以是雄性激素受体拈抗剂,也可以是5a-还原酶抑制剂
不同组织转化成二氢睾酮不同,因此5a 还原酶抑制剂对不同组织具有不同的效应
与雄性激索拈抗剂氟他胺相比,抑制5a-还原酶的抗雄性 激素非那雄胺对腹侧前列腺作用更大
这种差异可用于区别是由于雄性激素受体介导的反应还是5a 还原酶的介导的反应
此外,在生物进化上,雄性激素受体与类固醇激索和其他激素有关,如加强类固 醉的代谢、降低血清睾酮含量,也可能抑制雄性激素依赖组织的生长,因此,Hershberger生物筛选试验 的任何阳性结果均应结合雄性激素受体和雕性改素受体结合试验,转录活化分析等体外试验或者检测 类似雄性激素靶器官的体内试验,如雄性动物发育试验、15天成年雄性动物试验、28天或90天重复剂 量试验进行综合评价
经验表明,雄性激素比抗雄性激素更加罕见
因此,Hershberger生物筛选试验更广泛应用于抗雄 性激素的筛选
然而,雄性激素检测方法可用于笛体类或类固醇类化学品或者框架文件第1级或第2 级试验结果显示具有疑似雄性激索作用的化学品的检测
类似的,与(抗)雄性激素相关的危害可以在 第5级试验中观察得到,用于评估化学物的危害是否与内分泌有关
所有的动物相关的程序应该符合地方动物保护标准,本标准中描述的动物保护和使用标准都是最 低标准,可被地方性法规代替
GB/35526一2017 化学品(抗)雄性性征短期筛选试验 大鼠IHershberger生物检测法 范围 本标准规定了化学品(抗)雄性性征短期筛选试验大鼠Hershherger生物检测法的术语和定义,试 验原理试验方法与步骤、数据与报告
本标准适用于评估化学品类似雄性激素激动剂、雄性激素拈抗剂或5a-还原酶抑制剂的生物活性 规范性引用文件 下列文件对于本文件的应用是必不可少的
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GB14925实验动物环境及设施 术语和定义 下列术语和定义适用于本文件
3.1 雄性激素效应androgenicity 化学品对雄性激索依赖组织的促进作用
3.2 抗雄性激素效应antiandrogenieity 化学品抑制哺乳动物体内丙酸睾丸酮(TP,CAs号57-82-5)活性的作用
3.3 剂量dose 给予受试物的量
用每天单位体重动物给予受试物的质量来表示,即mg/(kgd)
3.4 用量dosage 包括剂量、染毒频率和染毒时间
试验原理 4.1通过检测五种雄性激素依赖组织在染毒前后质量的改变来评估化学品是否是雄性激素激动剂、 性激素拮抗剂或者5a-还原酶抑制剂
五种雄性激素依赖组织包括腹侧前列腺(VP)、精囊(SV)包括 液体和凝固腺,提肛肌-球海绵体肌复合体(LABC),成对的尿道球腺(cOw)和龟头(GP). 4.2单个雄性激素依赖组织的生长反应并不完全是由雄性激素引起的,然而,儿个组织同时发生生长 反应,则可证明为雄性激素效应
为了达到其灵敏度,本标准采用去势雄性大鼠,这是因为去势雄性大 鼠血液循环中内源性雄性激素水平低,使得下丘脑-垂体-性腺轴无法通过代偿机制进行补偿,从而使得 组织对化学品的反应最大化,而且去势后能使其靶组织质量达到最小,从而使得组织初始质量的差异最
GB/T35526一2017 小
当筛选潜在的抗雄性激素活性物质时,低水平的内源性雄性激素使得不同动物的靶组织在雄性激 素参照物刺激后,重量增加一致
4.3抗雄性激素物质既可以是雄性激素受体拮抗剂,也可以是5a-还原酶抑制剂
但由于不同组织转 化成二氢睾酮不同,VP对5a-还原酶抑制剂的反应最大,因此可根据这种差异区别是由于雄性激素受 体介导的反应还是5a-还原酶的介导的反应
此外,在生物进化上,雄性激素受体与类固醇激素和其他 激素有关
因此,Hershberger生物筛选试验的任何阳性结果均应结合雄性激素受体和雌性激素受体 结合试验、转录活化分析等体外试验或者相关体内试验,如雄性动物发育试验、15天成年雄性动物试 验、,28天或90天重复剂量试验进行综合评价
试验方法与步骤 S 5.1试验动物 5.1.1动物的品系和数量 首选大鼠
通常使用实验室常用品系,不应使用性成熟时间大于42天的大鼠品系
因此,除非特 殊情况,不使用来源于Fisher344品系的大鼠
如果使用该品系,需延迟去势时间,并验证其灵敏度
如果在Hershberger生物筛选试验之后还需要进行重复经口试验、生殖和发育试验或长期试验,则之后 的试验应使用相同品系和来源的大鼠
每个剂量水平至少使用6只实验动物
5.1.2饲养条件 5.1.2.1动物房的温度范围为22C士3C
相对湿度范围为30%一70%,最好为50%一60%
人工 照明为12h光照和12h黑暗交替
每笼饲养2只一3只动物
笼舍需要定期清洁,清除排泄物等污染 笼舍的大小应在2000.cm左右以避免拥挤
动物饲养环境应符合GB14925相关规定 物
每只动物应使用人道方法标记例如耳标或标签) 5.1.2.2 保证实验动物自由饮食和饮水
记录饲料的相关信息,并留取部分饲料样品,以便用于将来的 5.1.2.3 分析研究
5.1.3雄性激素依赖组织质量 在验证研究中,无证据表明个体重量的诚少会对把器官组织重量的增加或减少产生影响 5.1.3.1 5.1.3.2在验证研究中发现不同品系的大鼠,体重较重的,雄性激素依赖器官重量也相对较大
因此 Hersber erger生物筛选试验的标准并不包括阳性对照组和阴性对照组动物靶组织的绝对重量
5.1.3.3 Hershberger生物筛选试验的标准是基于每个组织的最大变异系数(CV)值
CV值是从 OECD验证研究中获得的
对于阴性结果,实验室应该检查对照组和最高剂量组的CV值是否超过表 1中的最大CV值
表1最大允许cV值 组织 抗雄性激素效应 雄性激素效应 SV 0% 0% VP 40% 45% LABC 20% 30% cow 35% 55% GP 17% 22%
GB/35526一2017 5.2去势 5.2.1由于42天前的大鼠包皮尚未分离,因此在动物出生后42天去势
5.2.2在试验开始之前动物应适应几天
去势过程应使用麻醉,并无菌操作
动物麻醉后,在阴囊处 切开,切除两侧睾丸和附睾,并结扎血管和输精管
确认无出血后,缝合阴囊
术后几天应使用止痛药 以减轻术后不适症状
如果直接购买去势实验动物,则应从供应商处获得有关动物年龄和性成熟的相 关信息 5.2.3动物在去势后应在实验室条件下至少继续适应7天再开始正式试验
适应期间每天观察动物， 发现任何生病或生理缺陷的动物应剔除
去势动物首次染毒时间应在出生后第49天至第60天范 围内
5.3体重和随机分组 动物应根据体重 应避免使用体重过大或过小的动物
动物体重差异不应超过平均体重的土20%
随机分组(包括对照组和受试物组)
5.4剂量 5.4.1受试物一般设置两个剂量组,同时设置阳性对照组和阴性对照组
如果试验目的是获得剂 反应曲线或外推至更低剂量,则受试物至少设置三个剂量组
如果需要获得除雄性激索活性以 量 外的信息(如效力评估),应考虑其他染毒方案
为检测抗雄性激素类物质.受试物应和雄性激素参照物 同时给予
受试物至少设置三个剂量组,同时设置阳性对照组和阴性对照组
对照组动物除了不给予 受试物外,其他操作与其他组一致
如果在染毒时使用某种赋形剂,则对照组给予的赋形剂量应为受试 物组中最大的赋形剂量
5.4.2所有剂量水平应根据受试物或相关物质已知的毒性数据或毒代动力学数据设定
最大染毒剂 量的设定应首先考虑LD值和/或急性毒性数据,以避免动物死亡或对动物造成严重伤害
其次,应考 虑亚慢性和慢性毒性数据
通常,最大剂量不应导致动物体重下降超过对照组体重的10%
最大剂量 连续10天染毒后不应产生明显毒性和伤害,不引起动物死亡[最大剂量不应超过1000mg/(kgd]
如 果没有合适的数据,可先进行预试验以确定最终的染毒剂量
5.4.3如果1000mg/(kgd)的限度剂量下,生殖器官质量在统计学上未发生显著性差异,则无需要 进行其他剂量试验
除非人类暴露资料显示需要使用更高剂量水平
5.5参照物质和赋形剂 5.5.1雄性激素激动剂参照物为TP
参考剂量为0.2mg/kgd)或0.4mg/kgd)
雄性激素措 抗剂参照物为氟他胺(FT,CAS号1311-84-7)
剂量为3mg/(kgd),FT应与TP同时给予
5.5.2赋形剂应首选水溶液/悬浮液
但因为大多数雄性激素配体或它们的代谢前体具有疏水性,常 使用玉米油、花生油、芝麻油或橄榄油作为赋形剂制备溶液/悬浮溶液
受试物可先溶解于95%乙醇或 其他适当的溶剂中,试验时再用赋形剂稀释到最终浓度
赋形剂的毒性信息应明确,并设置赋形剂对照 组
如果受试物性质稳定,适当加热和充分搅拌有利于加速受试物溶解
应测试受试物在赋形剂中的 稳定性
如果受试物在试验期间是稳定的,则可以先配制受试物的初始溶液,试验时再制备成相应的稀 释浓度,以避免污染和损坏样品
5.6染毒 5.6.1受试物通过灌胃或皮下注射给予
5.6.2动物采用相同方式染毒
每隔24h染毒,连续染毒10天
每天根据动物体重计算染毒剂量,并
GB/T35526一2017 记录染毒剂量、染毒体积和染毒时间
对于灌胃,最大染毒体积应根据动物的体重确定，一般不应超过 5mL/kg体重,水溶液可为l0mL/kg体重
对于皮下注射,每天每只大鼠的总注射体积不应超过 0.5mL/kg体重
5.6.3对于雄性激素激动剂的检测,赋形剂组为阴性对照组,TP处理组为阳性对照组
用统计学方法 判断受试物处理组中5个靶组织质量与阴性对照组相比是否有显著增长
5.6.4对于雄性激素拮抗剂和5a-还原酶抑制剂的检测,TP处理组是阴性对照组,TP和FT组为阳性 对照组
用统计学方法判断TP和受试物处理组中5个粑组织质量与阴性对照组相比是否显著下降
5.7观察 5.7.1临床观察 每天至少观察一次,当出现毒性症状时增加观察次数
每天应在同一时间进行观察,并应考虑染毒 后的预期峰值效应
所有动物均应观察死亡、发病和一般临床症状,如行为、皮肤、毛发、眼睛、黏膜,分 泌物,排泄物和自主活动(如流泪,竖毛,瞳孔大小,异常呼吸). 5.7.2体重和食物消耗量 试验开始之前随机分组,每天称重
染毒期间饲料消耗量为可选指标,以每天每只大鼠消耗的克数 表示
5.7.3解剖和组织,器官称重 5.7.3.1最后一次染毒后24h内按正常程序对大鼠处以安乐死
5.7.3.2理想情况下,组与组之间的解剖顺序应随机,以避免按剂量递增或递减的顺序影响数据
5.7.3.3分离并称量5个雄性激素依赖组织(VP,SV,LABC,cOw,GP)的质量
每个组织称重前应去 除粘附的组织和脂肪,并小心处理,以免液体的流失和干燥,从而影响结果
5.7.3.4有些组织非常小或难以分离,因此,要求实验人员熟练掌握这些组织的标准解剖程序,减少实 验误差 5.7.3.5可选择性称量肝脏、肾脏、肾上腺的质量
称量前同样应去除附着的组织和脂肪
肝脏、肾脏 和肾上腺不仅受雄性激素的影响,而且也是系统毒性的重要指标
5.7.4激素测定 可选择性测量血清黄体生成素(LH,卵泡刺激素(FSH)和睾酮(T)水平
血清T水平可以确定受 试物是否诱导了T的代谢从而降低其血清水平
如果没有降低,那么可能是抗雄性激素效应导致的
LH水平不但能提供抗雄性激素导致靶组织质量下降的信息,还能提供其是否影响下丘脑-垂体功能的 信息
FSH是生精过程中的重要激素
血清四碘甲状腺原氨酸(T4)和血清三碘甲状腺原氨酸(T3)也 是可选择的测量指标,它们能提供受试物是否干扰甲状腺激素平衡的附加信息
如果需要测量激素水 平,大鼠应在解剖前麻醉,并通过心脏穿刺采血
应慎重选择麻醉方法,以免影响激素测定
LH水平 的单位为ng/mL,T水平的单位也为ng/mL 6 数据与报告 6.1数据 记录每只动物体重、靶组织质量、可选测量指标以及其他反应指标和观察数据,并计算每组数据的 平均值、标准偏差
数据应以列表方式给出
数据应显示试验开始时动物数量、试验期间死亡或出现毒
GB/35526一2017 性症状的动物数量以及毒性症状的描述,包括毒性症状开始的时间持续时间和严重程度
6.2试验报告 最终报告应包括: 检测机构 机构名称,地址; 试验主管和其他人员以及责任; -试验开始和结束的时间,即第一次染毒的日期和解剖日期 b 受试物 -受试物来源、批号、名称,纯度,供应商地址和受试物的特性; -物理性质和相关的理化性质 -贮存条件和稀释液制备方法和频率 稳定性数据; -受试物溶液/悬浮液的分析数据 赋形剂 赋形剂特性(名称、供应商和批号》; 赋形剂选择的理由(如不是水) 实验动物和饲养程序 d 种属和品系以及选择的理由 动物来源或供应商,包括地址 动物数量和年龄; 饲养条件(温度,光照等). 饲料(名称、型号、供应商、批号,成分含量和植物雌激索水平,如已知); 垫料(名称,型号、供应商,成分); 鼠笼的条件和每笼动物数量
试验条件 去势时年龄和去势后的适应时间 试验开始时动物个体重量.精确至0.1g; 随机分组记录和分笼记录; 每组动物体重的平均值和标准差; 剂量选择的理由 受试物染毒途径以及选择的理由 如果测定抗雄性激素,TP的剂量和体积 受试物制备(剂量和体积); 染毒时间 解剖步骤,包括处死和麻醉的方法; 如果进行血清指标检测,应详细描述所用方法
试验结果 -染毒期间每只动物每天观察结果,包括体重,精确至0.1g;临床症状(如有);进食量
每只动物的解剖结果,包括解剖日期;剂量组;动物编号;实验人员;解剖时间;动物年龄; 解剖时动物最终体重,并说明有无统计学差异;动物处死和解剖顺序
5个靶组织的质量
腹侧前列腺,精确至0.1mg;精囊及腺体,一对,精确至0.1mg;提肌 肌-球海绵体肌复合体,精确至0.1mg;尿道球腺，,一对,精确至0.1mg;龟头,精确至
GB/T35526一2017 0.1mg -可选择测量的组织质量,包括肝脏,精确至0.1g;肾脏,精确至0.1mg;肾上腺,一对,精确 至0.1mg;一般说明和备注
血清激素分析结果(如已测定),包括血清LH和血清T
实验讨论
g数据汇总 数据以表格形式列出,包括平均值、平均值的标准误(也可以是标准差)和每组动物数,也应包括每 只动物的数据
表格应包括解剖时动物体重;染毒开始到解剖时动物体重的变化;靶组织的质量和其他 任何可选择的器官质量
6.3结果分析 解剖时体重和器官质量应进行方差齐性分析,如有需要,可进行适当的数据转化
处理组和对照组 数据,先使用Dunnett单侧法进行两两比较后,用ANOVA法进行方差分析,并确定统计学显著性差异 标准,如力<0.05
对于雄性激素激动剂,受试物作用类型不同可导致组织反应不同,如去甲雄三烯醉酮不能被5a-还 原酶还原,与TP相比其对LABC和GP的作用更显著
如果两个或两个以上雄性激素依赖组织的质 量相对于赋形剂组发生显著性增长,所有靶组织质量呈现一定程度的增长,则该物质可能为雄性激素激 动剂
当只有一个肥组织质量发生显著性增长时,可使用合适的多元回归分析法评估所有附属性器官 组织的反应
对于雄性激素拈抗剂,受试物作用类型不同可导致组织反应不同,如5a-还原酶抑制剂非那雄胺与 雄性激素受体拮抗剂如FT相比,对VP的影响更显著
如果在5个雄性激索依赖组织之中两个或两 个以上组织的质量相对于TP处理组具有显著性下降,所有粑组织质量呈现一定程度的下降,则该物质 可能为雄性激素拮抗剂
当只有一个靶组织质量发生显著性下降时,可使用合适的多元回归分析法评 估所有附属性器官组织的反应 应检查赋形剂组中每只动物的数据、平均值、标准差和cV值是否满足可接受条件并与历史数据一 致
当器官质量cV值超过表1列出的cV值时,应确定数据记录或输人时是否有误或者实验室人员 是否掌握雄性激素依赖组织的解剖,是否需要进一步培训或练习
通常,CV值在实验室间和不同试验 间是可重复的
另外,如果任何一组中发现包皮未分离,应记录包皮分离的发生率,并采用fisher精确 检验法将其与对照组进行比较
当组织质量异常或标准偏差大于3时,应仔细审查,如果是记录错误等 原因,则应剔除
如遇下列情况.需要重新进行试验:l1雄性激素激动剂和雄性激素拮抗剂试验中,对 照组和高剂量组10个CV值中3个或3个以上超过表1中的最大CV值
2)至少两个靶组织无显著性 差异
即:户值介于0.050.10之间
化学品(抗)雄性性征短期筛选试验大鼠Hershberger生物检测法GB/T35526-2017
大鼠Hershberger生物检测法是检测化学品对生殖系统影响的生物学方法。这个测试可以帮助评估抗雄性化学品的功效，以及它们如何影响内分泌系统。
该测试包含两个部分：一、通过注射激素或给药，使大鼠进入发情周期；二、通过观察大鼠的性腺，肾上腺和其他生殖器官，来确定化学品对大鼠内分泌系统的影响。
此外，大鼠Hershberger生物检测法还可以测量抗雄性化学品对大鼠精子生成的影响。这样，它可以用来评估某些化学品是否会导致男性生殖系统发生变化。
GB/T35526-2017标准是中国国家质量监督检验检疫总局发布的标准，该标准规定了一系列关于大鼠Hershberger生物检测法的要求和限制。这些规定包括对大鼠的选择和繁殖条件、试验过程中的操作方法、数据分析和结果解释等方面。
总之，大鼠Hershberger生物检测法是一种重要的化学品筛选试验方法，其结果可以帮助我们了解某些化学品对内分泌系统和生殖系统的影响。同时，GB/T35526-2017标准的制定和执行也确保了测试的可靠性和准确性。
